以足底感染為首發表現的血行播散性結核1例報道

金文婷 張 堯 黃英男 陳 翔 林佳冰 胡必杰， 潘 玨△

（1復旦大學附屬中山醫院感染病科，2醫院感染管理科 上海 200032）

血行播散性結核是由結核分枝桿菌血行播散所致，可由進展性原發感染所致，或者通過潛伏病灶再激活、播散引起［1］，也稱為粟粒性結核［2］，發病率占結核病的1%～2%［1］，更常見于免疫抑制人群，如HIV感染等。最常累及肺部，可見于全身各臟器，臨床表現多樣且非特異性，取決于主要受累部位［3］。目前血行播散性結核仍然是一種疑難雜癥，即使富有經驗的臨床醫師仍不易診斷，盡管有有效治療方法，死亡率仍非常高。

病例資料男性，67歲，因“左足底紅腫3月余，發熱伴咳嗽氣急1月余”收入復旦大學附屬中山醫院。否認基礎疾病，有鐵粉工作史2年。

現病史 3個月前開始出現左側足底疼痛，局部逐漸形成腫塊，皮膚紅、皮溫高，有壓痛，當地醫院查WBC正常，CRP 34.2 mg/L，ESR 49 mm/H，考慮感染，予以頭孢唑林抗感染后無好轉。外院局麻下切開引流，內見乳白色滲液及血性積液，多次分泌物普通細菌培養陰性，病灶有所好轉。1個月前開始干咳，2天后出現發熱伴畏寒、全身乏力、納差，左足底疼痛加重，紅腫范圍較前增大，3天前出現胸悶氣促，外院多次檢查血常規：WBC不升高，CRP、ESR升高，自身抗體、腫瘤標志物、血培養：兩次陰性，胸部CT示雙肺彌漫性病變（圖1A、1B），多種抗感染治療無好轉，擬“發熱待查”收入我院感染科。

入院后查體及檢查結果 查體：體溫38.9℃，氣促，呼吸25次/分，全身未及皮疹，左側腹股溝區可及1.5 cm左右腫大淋巴結。雙肺呼吸音清，未及干濕啰音；心律齊，心率115次/分，各瓣膜區未及雜音；左足底內側可見3 cm×4 cm紅腫病灶，皮溫略高，有壓痛（圖1C）。輔助檢查血常規：WBC 3.36×109/L，NE 72%，Hb 107g/L，Plt 200×109/L，ESR 8 mm/H，hs-CRP 82.9 mg/L，PCT 0.82 ng/mL，Scr 148μmol/L，CEA 5.9 ng/mL；HIV抗體陰性；細胞免疫：淋巴細胞525 cells/μL，CD4T淋巴細胞152 cells/μL，CD8 T淋巴細胞103 cells/μL，CD4/CD8 1.5；血培養（雙側5瓶）2次均陰性；心超：未見瓣膜贅生物。

圖1 血行播散性結核患者的臨床圖像Fig 1 Clinical images of thepatient with haematogenic disseminated tuberculosis

住院后診治經過 入院后第3天（D3），TSPOT A/B 53/58；痰涂片找細菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，細菌、真菌培養陰性；PET/CT：（1）兩肺彌漫性炎癥、全身多處（左側頸部和鎖骨區、胸內、腹膜后、盆腔及左側腹股溝）淋巴結炎以及右側附睪、右側髖關節、左側膝關節、左側足底軟組織炎性病變可能，肝脾腫大伴糖代謝彌漫性增高；（2）右側胸腔少量積液，心包積液（圖2）。D4血宏基因二代測序 （metagenomic next-generation sequencing，mNGS）檢出結核分枝桿菌復合群序列4 reads。考慮全身多部位結核感染可能，其他病原體感染不能除外，予以異煙肼、利福平、莫西沙星、利奈唑胺四聯抗結核同時覆蓋陽性菌及非典型病原體。

圖2 血行播散性結核患者的PET/CT影像Fig 2 PET/CT images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

D5左側足底膿腫穿刺，膿液涂片找細菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，細菌、真菌培養陰性。痰mNGS檢出結核分枝桿菌復合群序列1 read。D8行骨髓穿刺+活檢；D9左側腹股溝淋巴結活檢（圖1D），活檢組織涂片抗酸桿菌陰性；D10骨髓病理：骨髓組織中局灶可見可疑肉芽腫結節，肉芽腫結節內見到組織細胞、多核巨細胞、上皮樣細胞，抗酸染色陰性（圖3A）。診斷：肉芽腫性病變，考慮結核感染累及骨髓，建議排除結節病。D11足部膿液mNGS檢出結核分枝桿菌復合群序列數3 561 reads。D20淋巴結病理：肉芽腫性病變，未見明顯凝固性壞死，肉芽腫結節大小不等，灶區融合，抗酸染色陽性，結核PCR弱陽性，考慮淋巴結結核（圖3B、3C）。考慮血行播散性結核后調整方案為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星抗結核治療。

圖3 血行播散性結核患者骨髓及淋巴結病理Fig 3 Pathology of bone marrow and lymph node of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

查體頸強直可疑陽性，中樞結核感染不除外，行腰椎穿刺術，腦脊液壓力200 mmH2O，腦脊液檢查：蛋白0.47 g/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯119 mmol/L，紅細胞1個/mm3，白細胞1個/mm3；腦脊液找細菌、真菌、抗酸桿菌、脫落細胞陰性，細菌、真菌培養陰性。頭顱MRI：腦干、顱內彌漫性散在結節病灶，腦膜、腦實質內均見，T 1WI呈低信號，T 2WI稍高信號，DWI未見明顯高信號，增強后明顯強化（圖4）。D22痰結核培養陽性；D32左足底分泌物結核培養陽性；D47左側腹股溝淋巴結組織結核培養陽性。

圖4 血行播散性結核患者頭顱增強MRI圖像Fig 4 Cranial enhanced MRI images of the patient with haematogenic disseminated tuberculosis

最終診斷及治療后隨訪 患者血行播散性結核診斷明確（肺、淋巴結、骨髓、左足，腦、肝脾、附睪、骨關節累及可能），住院1月余，出院繼續抗結核治療（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。患者在當地醫院規律隨訪，一線四聯抗結核共14個月，無發熱，左足底病灶已愈合，淺表不可及腫大淋巴結，肺內病灶較前吸收。

討論血行播散性結核常見于嬰幼兒和兒童，近幾十年隨著HIV感染者和免疫抑制劑的使用者增多，發現成人中也并不少見。但因臨床表現多樣且非特異性，影像學表現不典型，常造成診斷延誤。該患者無明確基礎疾病史，以左側足底感染為首發表現，起病初期僅考慮普通細菌感染，抗細菌聯合切開引流治療，感染未控制，2個月后出現呼吸道癥狀及全身播散性病灶。

mNGS是一種新興的非培養技術，其檢測方法不依賴于臨床懷疑的靶病原，而是對同一樣本中所有的微生物進行核酸測序［4］。mNGS與傳統培養方法相比具有顯著的優勢，近年逐漸應用于臨床標本直接檢測協助臨床診斷［5-9］。mNGS較傳統培養敏感性高，特別是對病毒、結核分枝桿菌、真菌及厭氧菌［10］。有研究顯示mNGS診斷結核病的敏感性高于傳統檢測方法，且不劣與Xpert-MTB RIF［11］。本例是我科第1例外周血mNGS檢測到結核分枝桿菌者，因該病原體為胞內菌，破壁相對困難且并非實驗室常見背景菌，雖檢出序列數為4 reads仍考慮有意義。因本單位非結核病定點醫院當時未行Xpert-MTB RIF檢測，結合患者發熱、多部位病灶（多發淋巴結，肝脾腫大，肺內病灶形態）、T-SPOT陽性，臨床考慮血行播散性結核可能。目前mNGS仍不能作為確診依據，且未見相關外周血mNGS檢出結核分枝桿菌復合群的報道。本例若無mNGS作為輔助診斷依據，后續骨髓病理提示肉芽腫性病變、淋巴結病理確診結核性淋巴結，從一元論考慮，臨床仍需考慮血行播散性結核可能。

隨著高分辨CT的臨床應用，大部分肺部粟粒性病灶可被診斷，該患者因有鐵粉接觸史而造成一定混淆。通過PET/CT、mNGS、常規微生物及病理，最終確診為血行播散性結核。綜上所述，血行播散性結核發病率低、癥狀不典型，臨床需提高認識和警惕。mNGS對早期快速鎖定病原體、及早抗結核治療起到至關重要的作用。

作者貢獻聲明金文婷 資料收集，論文構思、撰寫和修訂。張堯 資料收集，論文撰寫和修訂。黃英男，陳翔，林佳冰 基因測序結果解讀。胡必杰 論文指導。潘玨 論文指導和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。