重癥嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例

劉雅妮

【關鍵詞】 嗜酸性肉芽腫性多血管炎;血管炎;罕見病;高嗜酸細胞血癥;哮喘;周圍神經病變

中圖分類號：R593.2?? 文獻標志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.016

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），曾經稱為Churg-Strauss綜合征，屬罕見病，是一種主要累及中、小動脈和靜脈的系統性壞死性血管炎，病理特征為受累組織有大量嗜酸性粒細胞浸潤、血管外肉芽腫形成以及壞死性血管炎。國外報道的總患病率為（10.7～13.0）/百萬，年發病率為（0.5～6.8）/百萬。男女均可發病，發病高峰年齡為30～40歲[1]。EGPA可以呼吸道癥狀起病，可以周圍神經病變癥狀起病，也可以消化系統癥狀起病，這些患者在確診前往往輾轉多個科室，常常因為起病初期癥狀不典型或其他原因延誤病情，確診時病程已進入終末期而影響預后。有關重癥EGPA的報道不多，為幫助廣大全科醫生及內科醫生更多地認識本病，現報告1例重癥EGPA，探討該病的發病機制、臨床特征、診斷和治療。

1 病例介紹

患者男性，63歲，農民，因咀嚼無力、四肢感覺減退10天于2018年8月收住全科醫療科。該患者入院前10天無誘因出現咀嚼無力，無張口受限、吞咽困難，次日雙小腿腓腸肌痙攣樣疼痛，左足麻木無力、感覺減退，并很快累及右足、右手拇指、示指、中指及左手無名指和小指，伴輕微咳嗽，咳少許白痰，略有氣促，無發熱、畏寒、血痰、呼吸困難、肉眼血尿、泡沫尿等其他伴隨癥狀，就診當地醫院，行胸部CT提示雙肺炎性病灶，給予抗感染治療1周后病情未見好轉，遂轉診我科。發病后，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，體重下降約5 kg。既往有吸煙史20余年。5年前開始聞到油煙味后喘息發作，能自行好轉，未明確診治。體格檢查：體溫36.9℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血壓120/73 mmHg，消瘦，被動屈曲側臥位，神志清，精神不振，全身皮膚黏膜無皮疹及黃染，未觸及淺表淋巴結。頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音弱，未聞及明顯干濕啰音。心率72次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹低平，腹部未觸及包塊，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。各關節無腫脹、畸形及活動受限。神經科查體：言語清晰流利，計算力、定向力正常。雙側額紋對稱，鼻唇溝無變淺，口角無歪斜，雙側咬肌肌力減退，雙上肢近端肌力感覺正常，右手握力下降，右手拇指、示指、中指及左手無名指和小指深淺感覺障礙，雙下肢近端肌力感覺正常，右下肢遠端肌力5級，左下肢遠端肌力4級，雙下肢踝以下深淺感覺減退，雙側腱反射減退，腦膜刺激征及病理征（-）。輔助檢查：血常規：白細胞15.6×109/L，單核細胞絕對值0.91×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值3.77×109/L;尿常規：蛋白（+-）、紅細胞（-）;大便常規未見異常;肝功能：ALB 34.22 g/L，GLO 38.28 g/L，ALT 56.86 U/L，膽紅素、AST正常;腎功能、心肌酶譜、電解質、血脂、補體、止血功能、甲功、CEA、CA125、AFP、CA199均正常;ESR 87 mm/h;CRP 11.29 mg/L;RF、抗CCP、ANA、抗ENA譜均陰性;p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），c-ANCA及抗PR3（-）;腦脊液壓力、常規、生化、病毒學檢查均正常;心電圖正常。腹部、泌尿系、心臟、雙下肢動靜脈彩超未見異常。骨髓檢查為增生性骨髓象，嗜酸性粒細胞增多。胸部CT：兩肺下葉炎癥（較當地醫院有變化）。頸椎、頭顱磁共振平掃：①雙側額葉白質區散在小缺血灶;②頭顱MRA未見異常;③雙側篩竇、上頜竇炎癥;④頸C4/5、C5/6、C6/7椎間盤膨出。四肢肌電圖：①雙下肢周圍神經損害（運動、感覺纖維軸索受損），左下肢為重;②右正中神經、左尺神經損害（運動、感覺纖維軸索受損）。

患者入院后完善檢查同時，暫時給予抗感染、營養神經治療，但病情呈進行性加重趨勢，并出現反復低熱，在完善相關檢查排外原發神經系統、血液系統、呼吸系統等疾病后診斷為EGPA，轉入風濕科后予甲潑尼龍40 mg Qd靜脈滴注。治療期間患者突發胸痛、呼吸困難，肺部聞及哮鳴音，心電圖提示胸導聯T波倒置，按急性左心衰處理后好轉。靜脈連續使用甲潑尼龍40 mg Qd 1周后患者體溫正常，但出現腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、肛門停止排便排氣，查體新見全腹肌緊張、壓痛、反跳痛。立臥位腹平片提示不完全腸梗阻。急查CT提示左中下腹部多節段局部小腸腸壁可疑增厚，腸系膜區多發小淋巴結顯示?？紤]急性彌漫性腹膜炎、不完全腸梗阻，急診開腹探查，見腹腔內有渾濁黃色腹水約1500 mL，右下腹腸管和大網膜與腹壁粘連明顯。見整個小腸水腫擴張明顯，質脆，可見多個大小不等的壞死灶，最大直徑約4 cm，最小可見數毫米，自屈氏韌帶至回盲部呈不均勻分布，部分壞死部位管壁菲薄。遂切除壞死腸管。術后3天出現腸瘺，病情進行性惡化，家屬放棄繼續治療最終死亡。

2 討? 論

EGPA是一種全身性系統性疾病，常伴有哮喘和高嗜酸細胞血癥。相比EGPA的常見起病年齡[1]，本例患者初次出現癥狀為58歲左右，發病年齡相對較晚。

EGPA的發病機制復雜，與環境、遺傳及免疫因素等相關。從事農業、接觸有機溶劑、二氧化硅及某些藥物可導致發病風險增高[2]。HLA-DRB4可能是其易患基因。T細胞、嗜酸性粒細胞及抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）等均在本病的發病中起重要作用。T細胞輔助細胞（Th）2激活后產生的IL-4、IL-13和IL-5可影響嗜酸性粒細胞的成熟釋放以及組織浸潤。活化的嗜酸性粒細胞繼而釋放更多的細胞因子參與免疫反應，同時釋放陽離子蛋白直接引起組織損傷。浸潤到組織的嗜酸性粒細胞還會發生嗜酸性粒細胞胞外陷阱細胞死亡參與發病[3]。體內IgG4和IgE升高還提示存在體液免疫失調[4]。40%EGPA患者中p-ANCA陽性，并與壞死性腎小球腎炎、肺泡出血、紫癜和多發單神經炎等血管炎臨床表現相關[5]。p-ANCA的靶抗原是髓過氧化物酶（MPO），主要與HLA-DQ多態性相關[6]。該患者為農民，存在EGPA發病的相關環境因素。發病后外周血嗜酸性粒細胞絕對值高達3.77×109/L，骨髓檢查提示嗜酸性粒細胞增多，p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），有多發神經炎和肺部血管炎的相關表現，均符合EGPA的特征。但在該例患者并未發現腎臟受累的相關證據，也許如果能取得腎臟病理則會有陽性發現。

EGPA臨床表現變化不定，通常情況下可分為三個階段，即前驅期、組織嗜酸性粒細胞浸潤期和血管炎期。當然并不是每個患者都會出現三個疾病階段，且各階段無明顯界限。前驅期可出現一些非特異性癥狀如全身乏力、發熱、多關節痛、體重減輕以及哮喘反復發作。這個階段96%～100%的患者會出現哮喘，平均起病年齡為35～50歲，比血管炎的出現早3～9年。某些治療哮喘的白三烯受體拮抗劑如孟魯司特和靶向抗IgE藥物奧馬珠單抗都有可能使EGPA發病風險增加，當然也有人持不同意見[7～8]。第二階段的特征是器官嗜酸性粒細胞浸潤及外周血嗜酸性粒細胞增多。常出現肺部結節性浸潤影、胃腸道受累及漿膜腔積液。第三階段可出現多個器官系統受累，包括呼吸道、周圍神經、心臟、腎臟和胃腸道等，其中神經系統癥狀是其特征性標志。約70%患者可有多發性單神經炎或混合性周圍神經病變，腓總神經和腘內神經最常受累。嗜酸性胃腸炎和腸系膜血管炎常同時發生，可導致腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。少部分可因肉芽腫形成或結節性腫塊導致腸梗阻。血管炎可引起缺血、潰瘍、壞死甚至穿孔[9]。心臟病變是由于活化的嗜酸性粒細胞局部浸潤并釋放炎性介質、心肌和冠狀動脈的血管炎共同導致的，可表現為心肌炎、冠脈血管炎、充血性心力衰竭、心包炎等[10]。本例患者入院前5年聞到油煙味后出現喘息發作，可能已處于疾病的前驅階段，可惜由于當時癥狀較輕，未能完善相關的實驗室檢查進一步診治。本次因出現多發周圍神經病變而就診，提示病情已進入血管炎期?；颊咦≡汉筝^短時間內即出現發熱、體重下降、心衰及腸壞死，這說明病程一旦進入血管炎期，進展較快。

結合本例患者的癥狀、體征、外周血及骨髓穿刺提示嗜酸性粒細胞顯著增高，血非特異性炎性指標ESR及CRP升高，p-ANCA及抗MPO陽性，影像學檢查示肺部浸潤影及節段性局部小腸腸壁增厚，肌電圖提示多發周圍神經病變，按照我國2018年提出的EGPA診治規范多學科專家共識[1]，診斷EGPA非常明確。參考2011年修訂的5因子預后評分評價體系[1]，該名患者最終評分3分，提示預后不良。使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療已大大改變了EGPA的自然病程，改善了預后和總體生存率。對危及生命和（或）5因子評分≥1分或有嚴重器官受累患者應采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑進行誘導緩解[1]。近幾年，生物制劑的研究得到了極大的發展[11]，如抗B淋巴細胞表面抗原CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）、抗IL-5（anti-interleukin-5，IL-5）單克隆抗體美泊利珠單抗（mepolizumab）及重組抗人IgE單克隆抗體奧馬珠單抗（omalizumab）[12]。CASAL等[13]的回顧性研究結果顯示，利妥昔單抗可用于控制EGPA患者的嚴重糖皮質激素依賴性哮喘，尤其是當MPO抗體陽性時。美泊利珠單抗在控制EGPA病情惡化、哮喘癥狀、減少激素和免疫抑制劑用量方面具有重要作用[14]，其療效不受遺傳效應的影響[15]。最近，有人還將IL-5受體拮抗劑貝那利珠單抗（benralizumab）用于治療EGPA，發現其耐受性良好，有助于減少口服糖皮質激素用量，延緩病情進展[16]。該例患者在出現神經系統癥狀后病情進展較快，短時間內相繼累及多個重要臟器，最后出現消化道病變時尚未來得及應用環磷酰胺即急劇惡化，短時間內出現腸梗阻且需要外科手術干預，最終因為術后并發腸瘺而死亡，屬于重癥EGPA。但反思發現，如果能在起病初期或者是在出現周圍神經病變時即能第一時間明確診斷則有可能避免病情惡化，如果條件允許在使用糖皮質激素及免疫抑制劑的同時酌情選用生物制劑，也許能避免死亡。通過回顧這個病例，作為全科醫師及內科醫師應當提高對EGPA的認識，重視疾病的早期非特異性表現，在患者短時間內出現多個系統癥狀時，尤其是在哮喘基礎上出現神經系統癥狀時，應當全面分析病情，警惕EGPA病程已經進入血管炎階段，很可能會在短時間內累及更多重要臟器，爭取極早診斷，極早規范治療，從而改善預后。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-08-17 修回日期：2021-12-09）

（編輯：梁明佩）