為什么你該了解朊病毒

楊冬

60多年前，在巴布亞新幾內亞的叢林里，流行著一種怪病。患上這種怪病的人先是出現走路不穩、語言不清的癥狀，隨著病情的發展，患者將完全失去行走能力和語言能力，有時候還會劇烈顫抖并發出無法控制的大笑。最終，這種怪病會讓患者痛苦地死去。當地人稱其為庫魯病，在當地的語言中“庫魯”就是“笑死”的意思，非常直觀地描述了這種疾病的典型癥狀。

奇怪的是，庫魯病只在巴布亞新幾內亞的一個名為“Fore”的部落中流行。偶爾也有少數部落之外的人得病，但是這些病人無一例外都與“Fore”部落有過密切交往。“Fore”部落的人認為，他們是因為受到了巫師的詛咒或者是惡鬼作祟，才會患上庫魯病。當然，從流行病學的角度看，這顯然是無稽之談。從庫魯病的發病規律來看，它是與“Fore”部落相關的一種地方病。那么，導致該病的真實原因又是什么呢？

抗擊庫魯病

針對庫魯病的病因科學家做了很多研究，但是一無所獲，直到一位來自美國的年輕醫生丹尼爾·蓋杜謝克注意到了“Fore”部落與眾不同的一個特點。蓋杜謝克發現，“Fore”部落有一種“儀式性食人”的習俗，即在部落成員去世后，部落會在追悼儀式上將死者的尸體吃掉，這樣可以把死者的“生命力”保留在自己的部落之中。吃掉的部分除了肌肉外，也包括大腦。所以，蓋杜謝克假設庫魯病其實是一種傳染病，因食用病人的腦組織導致疾病在部落成員之間傳播。這個假設至少得到了一個事實的支持，即患病者絕大多數是婦女和兒童，而成年男性很少。在當地部落中，成年男性較少參加此類追悼儀式，而且即使參加也主要食用肌肉而不食用腦組織。所以，如果疾病確實是通過食人傳播的，就完全可以解釋患病人數的性別差異了。

不過，科學理論要獲得廣泛認可，只提出可以解釋某些現象的假設是不夠的，還需要證據。如果這是一種通過腦組織傳播的傳染病，那么病人的腦組織中必然有該病的病原體，把其腦組織移植到動物體內就有可能使動物發病。只有證明這一點，這個“食人傳播庫魯病”的假說才能上升為理論，并被科學界認可。蓋杜謝克從巴布亞新幾內亞帶回了一些死于庫魯病的病人的腦組織。在美國，他把這個腦組織植入黑猩猩的腦中，經過兩年的等待，黑猩猩也出現了庫魯病的癥狀。可以說，蓋杜謝克的理論被證實了。之后，當地政府禁止了“Fore”部落的食人活動，而庫魯病也隨之不斷減少，到今天已經基本絕跡了。

在抗擊一種新型傳染病的戰斗中，蓋杜謝克取得了勝利，他也因此獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。但是，關于這種傳染病的故事并沒有結束，因為此時，還沒有人能確定這種疾病的病原體究竟是什么。蓋杜謝克假設它是一種病毒。然而，從一開始這種“病毒”就不是尋常的病毒，它最大的特點是漫長的潛伏期。患者被“病毒”感染后并不會馬上發病，“病毒”會潛伏很多年（平均為10年以上，最長可達50年）。在潛伏期中，患者沒有任何癥狀，直到某一天突然出現癥狀。人類已認知的病毒從來沒有出現過這種特點，它到底是什么病毒呢？

發現朊病毒

1997年，美國加利福尼亞大學舊金山分校的生物化學家布魯希納被授予諾貝爾生理學或醫學獎。布魯希納研究的疾病被稱為克-雅二氏病，該病是一種罕見的神經系統疾病，每年發病率是百萬分之一。雖然非常罕見，但是這種疾病就在我們身邊，很多國家都有病例，并不局限于某個偏遠的角落。克-雅二氏病一旦發病，病人會迅速出現癡呆癥狀并喪失活動能力，一般會在半年內死亡。雖然絕大多數克-雅二氏病是散發性的，后續研究發現，也有少數病人因醫源性傳染導致患病。比如，在基因工程技術成熟之前，治療侏儒癥的方法是從尸體的腦垂體中提取生長激素，當時有極少數注射了此類生長激素的病人最終罹患克-雅二氏病。研究發現，生長激素供體的腦組織（包括垂體）中含有某種未知的病原體，很可能供體就死于此病。除了生長激素外，也有個別患者因被污染的腦外科手術器械而感染該病。所以，和庫魯病一樣，克-雅二氏病也是一種通過腦組織傳播的神經系統疾病，而且也有很長的潛伏期。

布魯希納的貢獻在于，他發現克-雅二氏病的病原體并不是病毒，而是一種蛋白質。他把這種致命的蛋白質命名為蛋白質感染因子，即朊病毒（prion）。朊病毒不僅是克-雅二氏病的病原體，也是庫魯病以及其他幾種人類或動物的慢性神經系統疾病的病原體。更令人感到驚訝的是，合成朊病毒的基因就在我們每個人的基因組中。也就是說，人們每天都在合成朊病毒蛋白質，但是大多數人為什么不會發病呢？

朊病毒與阿爾茨海默病

目前的研究表明，在正常情況下，人體合成的朊病毒蛋白質屬于“細胞型”（PrPc）。“細胞型”的朊病毒蛋白質其實是一種正常的蛋白質，發揮著某種功能（目前其功能不清楚，有研究顯示它可能與長期記憶有一定的關系）。然而，在某種情況下，它可以轉換成“致病型”（PrPsc）。與“細胞型”相比，“致病型”朊病毒蛋白質具有不同構象，即這兩種蛋白質的形狀不同，后者可以形成某種聚集物，而這種聚集物最終可以殺死神經細胞，進而使人患病。

為什么朊病毒具有傳染性呢？目前的科研結果顯示，“致病型”朊病毒蛋白質可以改變“細胞型”的構象，最終把后者也轉變成“致病型”。所以，如果某個人攝入了一定的“致病型”朊病毒蛋白質（比如作為“Fore”部落成員參與了食人儀式），這些蛋白質會最終進入大腦，并且逐步把大腦中正常的“細胞型”朊病毒蛋白質都變成“致病型”。這種轉變并不容易，需要漫長的時間，所以朊病毒導致的疾病往往具有很長的潛伏期。

最終合成朊病毒的基因在人類的基因組里，如果某個人沒有朊病毒基因，其體內就根本不會有此類蛋白質，也就沒有蛋白質可以被轉變成“致病型”了。那么，這樣的人是不是對朊病毒免疫呢？以小鼠為實驗對象的研究表明，如果敲除了它的朊病毒基因，它確實對外來輸入的朊病毒免疫。即使在這些小鼠的腦內植入患病者的腦組織，這些小鼠也不會發病。

雖然不可能對人類進行基因敲除實驗，但是通過分析不同人的朊病毒基因，可以發現該基因序列的不同會顯著影響個體對朊病毒的易感性。比如，英國在20世紀90年代出現了感染牛的朊病毒疾病——“瘋牛病”，食用病牛牛肉的人存在患一種新型克-雅二氏病的風險（實際患病概率很低）。研究表明，個體對該病的易感性直接與人的朊病毒基因序列有關。比如，在該基因的129位，如果該位置為甲硫氨酸，會增加人對新型克-雅二氏病的易感性；如果該位置是纈氨酸，則對該疾病有一定的抗性。事實上，幾乎所有患新型克-雅二氏病的病人，其朊病毒基因的129位都是甲硫氨酸。這些發現說明，在人類群體中，朊病毒疾病的傳播情況也依托于個體攜帶的不同的朊病毒基因。

到目前為止，朊病毒引起的疾病僅局限于幾種罕見病，所以它對大多數人的影響很小。然而，事實真是如此嗎？雖然朊病毒本身確實只影響很小一部分人，但是朊病毒的致病模式需要更多人警惕。朊病毒的致病模式的特殊性在于，一個人體內正常的蛋白質由于某種原因獲得了一個不正常的構象，不僅導致細胞損傷，而且會把本來構象正常的蛋白質也變成不正常的構象，從而導致患病。這種致病模式很可能在多種常見的疾病中存在，尤其是神經系統退行性疾病。

隨著社會老齡化加劇，越來越多的神經系統退行性疾病（阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆、路易氏體癡呆等）的發病率都在增加。這些疾病的共同特點是患者的腦組織中往往存在某種蛋白質的積聚物。比如，阿爾茨海默病患者的腦中有β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白的積聚，患額顳葉癡呆的病人則主要是Tau蛋白的積聚。帕金森病和路易氏體癡呆病人的腦中會出現α-突觸核蛋白的積聚。有趣的是，這些蛋白質的積聚并不是一開始就出現在整個人腦中的，而是伴隨著一定的擴散模式。比如，在阿爾茨海默病患者的腦中，Tau蛋白的積聚最初出現在與近期記憶形成相關的海馬體附近，而后才逐步向執行更高級認知功能的新皮質擴散。從阿爾茨海默病的發展過程來看，Tau蛋白積聚的擴散也可以和病人認知功能障礙的演變聯系起來。更有意思的是，從結構生物學角度看，所有這些蛋白質的積聚，從朊病毒到β-淀粉樣蛋白，都有非常類似的結構。那么，這些更為常見的神經退行性疾病是否也遵循著朊病毒的致病模式呢？

這個問題屬于目前科學家正在積極研究的領域。這些疾病的相似性很高，而且目前有充分證據證明，參與阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白可以通過腦組織（或者被腦組織污染的醫療器械）在個體之間傳播。但是，從另一方面講，除了朊病毒疾病，其他的神經退行性疾病涉及的因素更多，也更加復雜。所以，似乎也不能簡單地把它們的發病機制與朊病毒疾病等同起來。

不過，如果能發現這些疾病的相同之處，就會有深刻的醫學意義。首先，這可能意味著阿爾茨海默病、帕金森病等常見的神經系統退行性疾病也有一定的傳染性（主要是通過外科器械）；其次，類似的傳播機制很可能意味著某種類似的治療手段，比如可以通過開發某種藥物（小分子藥物或者抗體）穩定“細胞型”朊病毒蛋白質，從而使“致病型”無法招募到新的成員。也許，60多年前對叢林中一個小部落的神秘疾病的研究，會使我們大部分人最終受益。