狗皮膏的研究進展

王佳婧，劉紫衡，張晴晴，王榮，王艷宏*，李永吉*

(1.黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001)

狗皮膏是傳統黑膏藥制劑，自1963年起被收載于《中國藥典》。現代研究中的“狗皮膏”主要包括兩方面的含義，從狹義的角度講，“狗皮膏”專指《中國藥典》2020版一部中的成方制劑。從廣義的角度講，“狗皮膏”不是某一固定組方、固定種類中藥膏劑的代名詞，可以說是外用膏劑的通稱，其中藥組成通常由醫生因病情不同而進行相應調整，在成方制劑著作中也收載了以傳統狗皮膏為原型的新制劑，如新型狗皮膏、王回回狗皮膏、麝香狗皮膏等，這些制劑劑型也不僅僅是黑膏藥，還有橡膠膏、巴布膏等。但盡管如此，組分不同的狗皮膏仍多用于治療跌打損傷、風寒濕痹疼痛和腰肌勞損等病癥。本文對狗皮膏研究進行綜述，以期為狗皮膏開發利用提供科學依據。

1 狗皮膏的古代文獻研究

查詢古代文獻中狗皮膏相關記載，見表1。狗皮膏在古代文獻中查詢結果較少，能夠追溯到的最早著作是明代《萬病回春》，其與清代《良朋匯集經驗神方》中狗皮膏分別治療瀉痢、痞疾，與現代應用差別較大。查詢到與現代應用較相似的狗皮膏出自明代陳文治所著《瘍科選粹》，處方由川芎、白芷、羌活、獨活、五加皮、青風藤等中藥材組成，再加以桃、柳、榆、槐、桑、楝、楮枝，以及麻油、黃丹等輔料，所得成品用于治療風寒濕痹、肩臂腰腿痛、肢體麻木和跌打損傷等。

2 狗皮膏的現代研究

2.1 狗皮膏在《中國藥典》中的記載沿革

狗皮膏自1963年起被收載于《中國藥典》，其處方在1963版中包括43味中藥材，從1995版變更為29味中藥材，保留1963版中的赤芍、羌活、威靈仙、生川烏、續斷、川芎、生草烏、小茴香、蛇床子、當歸、青風藤、肉桂、丁香、乳香、沒藥、樟腦，刪減枳殼、青皮、大風子、赤石脂、天麻、甘草、烏藥、牛膝、黃柏、補骨脂、白蘞、桃仁、生附子、杜仲、遠志、穿山甲、香附、白術、川楝子、僵蠶、細辛、菟絲子、陳皮、木香、輕粉、兒茶、血竭，增加獨活、香加皮、防風、蒼術、麻黃、高良姜、官桂、木瓜、蘇木、大黃、油松節、白芷、冰片。1963版投藥單位為“兩、錢”，1977版起變更為“g”；2000版在1995版處方藥味不變的情況下調整了其中6味藥材乳香、沒藥、冰片、樟腦、丁香、肉桂的投藥量，分別增加了1～4 g。與此同時，食用植物油和紅丹的用量也稍有調整。功效主要為祛風散寒，活血止痛，功能主治敘述得更加全面、精準。用法最初為“溫熱化開，貼于患處”，自2000版修改為“外用，用生姜擦凈患處皮膚，將膏藥加溫軟化，貼于患處或穴位”。以上內容一直執行至現行2010版《中國藥典》。

2.2 狗皮膏的歷史沿革

筆者整理了各著作或成方制劑中收載的狗皮膏相關制劑，見表2。處方藥味數量多、投藥量大，性味偏辛溫、苦寒，其中生川烏、生草烏、羌活、生地黃、當歸、肉桂、白芷、乳香、沒藥等使用頻次較高，重活血通絡，起到主要的治療作用。花椒、薄荷、辣椒、大蒜、干姜、冬青油、木瓜等辛溫熱類藥物，發揮活血化瘀、芳香走竄的功效，其多獨立于膏藥施治之外，保持相對固定的配伍，用以“率領群藥、開結行滯，直達其所”[1]。功效多為散寒止痛，舒筋活血，用于治療風濕寒痹引起的關節炎，腰腿疼痛，跌打損傷等；也有用于治療婦科經、帶癥瘕病，如獨蒜膏、三棱膏。劑型以黑膏藥居多，少見橡膠膏，如新型狗皮膏、精制狗皮膏、特制狗皮膏。

表2 狗皮膏制劑的來源

2.3 狗皮膏的相關研究

以“狗皮膏”為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫檢索到相關文獻65篇，主要分類及占比見圖1。由圖可見，近些年，學者對狗皮膏制劑的研究主要集中在藥效學研究、臨床研究、制備工藝研究、安全性研究、質量標準研究等方面。

圖1 狗皮膏制劑文獻分類及占比

2.3.1 藥效學研究

武元群[2]認為狗皮膏中有效成分透過皮膚組織后，上調TRPV1受體，促進P物質釋放，從而發揮藥效作用。劉晶[3]基于網絡藥理學方法發現，狗皮膏可能通過調節神經遞質、免疫、脂質代謝、外源性代謝及褪黑素降解代謝的過程，對緊張型頭痛起到了治療作用。趙貴琴等[4]采用二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、瓊脂所致小鼠肉芽腫研究狗皮膏的抗炎作用，采用小鼠熱板法、小鼠扭體法研究狗皮膏的鎮痛作用。結果發現，與基質組對比，狗皮膏大劑量組對小鼠耳腫脹及肉芽腫具有一定的抑制作用，能明顯提高小鼠痛閾值，延長扭體反應的潛伏期并減少扭體次數，具有較好的抗炎、鎮痛作用。

目前，關于狗皮膏制劑的藥效學研究仍停留在較基本的層面，如采用二甲苯致耳腫脹、瓊脂致肉芽腫、角叉菜膠致組織腫脹、佐劑性關節炎等模型進行抗炎作用研究，采用熱板法、甩尾法、扭體法等模型進行鎮痛作用研究[4-6]，而對于其他方面如血瘀模型、痹證模型等少有報道。

2.3.2 臨床研究

朱振康等[7]發現，與接受西樂葆和鹽酸氨基葡萄糖口服的對照組相比，狗皮膏對腰椎骨性關節炎患者腰痛程度VAS評分、ODI評分及血清TNF-α水平有明顯的降低作用，而與祛風蠲痹散合用后，上述指標變化更為明顯。由此得出，祛風蠲痹散合狗皮膏可明顯減輕腰椎骨性關節炎患者腰痛，改善腰椎功能，減輕炎癥反應，其效果顯著，值得臨床推廣。狗皮膏作為合并用藥或輔助治療，還應用于支氣管肺炎[8]、足扭傷[9]、帶狀皰疹[10]、肩周炎[11]、寒凝血瘀型原發性痛經[12]、膝骨性關節炎[13]等，效果均優于對照組。除此之外，狗皮膏制劑對于治療急性軟組織損傷[14]、緩解椎管內麻醉術后腰部不適[15]等也有良好療效。

2.3.3 制備工藝研究

張金蓮等[16]探討了狗皮膏制備過程中的控制指標，如炸藥和煉油過程中的保持時間、下丹過程中的丹油比等，最終得出了生產流程圖，即23味中藥(飲片，半處方量)→麻油中冷浸1日(1 600 g)→炸藥[(220±5)℃，20 min]→100目篩趁熱濾去藥渣→煉油[(305±5)℃，70 min]攪拌→離火下丹(290 ℃)攪拌→徐徐注入冷水中，攪拌→冷水浸兩日后，陰涼處放置1～2周→涂布(70～90 ℃熔化，兌入過100目篩的細料，攪勻)。有學者對狗皮膏處方中部分藥材采用乙醇滲漉、水蒸氣蒸餾或超臨界CO2萃取等工藝提取[17-20]，避免了傳統油炸工藝提取有效成分易分解破壞等缺點，為狗皮膏制備工藝打開了新的思路。

2.3.4 安全性研究

許多學者建立了測定各來源鉛的方法——狗皮膏制劑中的鉛[21]、體內血鉛[22]、在腎臟蓄積的鉛[23]等，能夠準確、可靠地進行鉛的測定，用以評價狗皮膏制劑的安全性。

李帆帆[22]、曾勇等[23]建立火焰原子吸收光譜法測定狗皮膏長期毒性試驗大鼠的血鉛濃度，通過檢測腎臟指數、血清尿素(BU)、肌酐(Cr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)含量、腎臟鉛的含量等，觀察長期外用狗皮膏對大鼠腎功能影響及鉛在腎臟蓄積情況，結果顯示，狗皮膏長期使用會導致體內鉛含量增高，可使大鼠腎臟指數增高、鉛在腎臟蓄積、尿液 NAG 增高，盡管未影響到腎臟的排泄能力和發生器質性改變，也不建議長期使用。

2.3.5 質量標準研究

《中國藥典》2010年版對狗皮膏只有性狀、重量差異和軟化點的檢查，無其他反應內在質量的檢測指標。近年來，許多學者采用氣相色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜法或氣相色譜-質譜聯用法等，對狗皮膏制劑中烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、青藤堿、麻黃堿、樟腦、薄荷腦、龍腦、異龍腦、水楊酸甲酯、丁香酚、桂皮醛等有效成分進行定性、定量分析[24-32]，建立氣相色譜指紋圖譜[33]，完善其質量標準，以期為狗皮膏制劑安全性、有效性進行全面監控。

黃惠瓊等[33]采用氣相色譜法建立狗皮膏的氣相色譜指紋圖譜，對5家生產企業32批狗皮膏樣品進行共有峰鑒定和相似度評價，并對其特征圖譜進行聚類分析。結果發現所建立的特征圖譜專屬性好，分析結果穩定，可作為狗皮膏質量控制的依據。同時，32批狗皮膏共有11個峰，5家生產企業32批樣品間特征圖譜相似度低，說明各企業的生產工藝不一致，關鍵工藝參數控制不理想，產品質量不均一，不符合現代化生產要求，建議在大生產中重視傳統經驗判斷，同時做好量化后的傳承保留。

3 狗皮膏的相關專利

關于狗皮膏的專利從90年代起開始逐漸通過審批并公開，本節內容對已經公開的狗皮膏專利數據進行信息采集和分析，用以了解狗皮膏的研究進展。本文的統計數據來源于國家知識產權局專利檢索系統，檢索日期為2021年7月27日，檢索“狗皮膏”得到了有關狗皮膏產品包裝專利35條，狗皮膏研發制備專利23條。其中，研發制備專利記錄了狗皮膏研發的最新成果，是本次分析的重點。

3.1 狗皮膏專利的法律狀態

23條狗皮膏研發制備相關專利法律狀態分為實質審查的生效、授權、發明專利申請公布后的撤回、專利權終止，所占比例見圖2。分析狗皮膏研發制備相關專利僅有23條，授權所占比例為34.8%，而申請公布后的撤回高達43.5%，說明我國學者對狗皮膏的研究不夠廣泛、深入，或者所研究出的成果不夠新穎，這也反映出我們對傳統制劑狗皮膏的忽視。究其原因有二，其一是狗皮膏獨有的制劑特點沒有被人們發現，其顯著療效的背后是什么在支撐還沒有被挖掘出來；其二是傳統狗皮膏在制備過程中產生的不良因素讓許多學者望而卻步，而忽視其不可替代的臨床療效。

圖2 狗皮膏專利法律狀態情況

3.2 狗皮膏專利的技術領域分布分析

狗皮膏專利在我國的主要技術領域分布見圖3，目前狗皮膏申請專利所屬的IPC分類號主要為A61F、A61K、A61L、A61P、B01D及B01F。其中尤以醫用配制品領域A61K的研發呈現最活躍的態勢，占專利申請總量的74.2%，說明關于狗皮膏醫用配制品的研究是目前學者們最關注的研究方向，其次關于狗皮膏特定治療活性A61P也受到較大關注，占專利申請總量的23.3%，而關于狗皮膏裱褙材料、藥物的分離混合等相關專利申請量較少，僅占專利申請總量的2.5%。

3.3 狗皮膏研發制備專利研究動態

本章節對狗皮膏相關專利中處于實質審查生效和授權狀態的專利進行總結分析，涉及處方、劑型、背襯層和功能主治。

3.3.1 組方

王軍[34]對現有的狗皮膏配方和制備工藝進行改進，處方與2020版《中國藥典》對比，減去羌活、麻黃、木瓜，增加赤石脂、遠志、牡丹皮、棕櫚皮、大薊、小薊，在遵循君臣佐使配伍理論的基礎上，制備了一種祛風散寒、活血止痛、對急性軟組織挫傷療效顯著的狗皮膏，克服傳統狗皮膏刺激性較大、透皮吸收率低、對急性軟組織扭挫傷療效較差的缺陷。

3.3.2 劑型

趙軍[35]將狗皮膏按照常規工藝制成了巴布劑、貼劑、橡膠膏劑和精致狗皮膏劑型。所得產品具有活血化瘀、消腫止痛、接骨續筋等功效，用于治療骨折、跌打損傷、頸椎病、腰間盤突出、椎管狹窄、骨性關節炎、風濕性及風濕性關節炎、強直性脊柱炎或肩周炎等引起的腫脹、疼痛、功能受限等，具有良好的療效。

3.3.3 背襯層

沈桂艷等[36]制備了一種治療急性扭挫傷、風濕及疼痛的改進型狗皮膏，選取的新型藥膜層具有抗過敏性好、能夠準確控制貼敷位置、粘接牢固，設計的蓋襯可折斷壓痕，能夠有效避免狗皮膏粘貼后的卷邊和脫落現象。

傳統狗皮膏藥黏性較大，使用后仍頑固地粘在皮膚上，不易去除，常常需要較大力氣擦拭，此舉卻容易將本已受傷的皮膚擦傷，給患者增添病痛麻煩。姚金鳳等[37]發現白茅提取物除藥效功能外，還兼具較強的吸附膏藥物質的能力，利用其引入的吸附層能夠高效清除使用后的膏藥，減少清理膏藥的麻煩。

3.3.4 功能主治

張元秋等[38-40]采用回流提取法制備了三種功能主治的狗皮膏藥，分別為治療脘腹冷痛、舒筋活血，以及散寒除濕、活血止痛，所制備的狗皮膏克服原有制劑配方單一、配伍性能差、殘留藥膏不易清理等缺點。

4 狗皮膏制劑的生產情況

狗皮膏對解除患者的疾病和痛苦起到了重要作用，其療效顯著,沿用至今，是膏藥中不可多得的優良品種。在國家藥品監督管理局官方網站搜索 “狗皮膏”得到40條記錄，產品名稱包括狗皮膏、新型狗皮膏、王回回狗皮膏、精制狗皮膏、特制狗皮膏、狗皮膏(改進型)、麝香狗皮膏，生產廠家匯總見表3。

表3 狗皮膏產品生產廠家匯總

狗皮膏產品涉及生產廠家30個，分布在18省、26市，其中西部地區較少，東北地區和華北地區較為密集，由此可見狗皮膏產品的生產具有一定的地域性，這可能與氣候、藥材來源等因素有關。這些廠家最早可追溯到新中國成立前，大多建立在20世紀末到21世紀初，可以推斷狗皮膏產品在這段時間得到了最大的延續與發展，在不斷的探索改進中適應了工業化大生產，產出更多更優的狗皮膏產品供病患使用。

5 結語與展望

黑膏藥多具有消腫拔毒、祛風通絡的功效，其載藥量大，能起到緩釋作用，臨床使用中療效顯著、收效迅速，可以穴位貼敷，內病外治。其代表性制劑狗皮膏尤擅治療痹病引起的跌打損傷、筋脈拘攣、腰腿疼痛，但因在制備過程中無法規避的缺點，使得狗皮膏發展受限。有學者為避免劑型產生的不良影響，改變基質、劑型、裱褙材料等，改進后的狗皮膏雖能夠規避傳統狗皮膏的種種缺點，但也有人表示，傳統狗皮膏有其獨到之處，不應隨意改變。如狗皮對于狗皮膏來說不僅僅是一張背襯層，而且是能起到治療作用的成分之一，因狗的皮膚是沒有汗腺的，狗皮具有良好的保暖作用，因此用其他動物獸皮或布殼等代替，值得商榷[41]。狗皮膏作為中藥透皮給藥制劑，能夠達到內病外治，在臨床應用廣泛，其傳統制備過程中是否建立了一套獨特的釋藥體系，使其在療效方面有不可小覷的優勢，這些還有待深入研究。

總結狗皮膏相關文獻和專利發現，不少學者為推動狗皮膏發展進行大量研究，如優化制備工藝、建立質量標準、評價用藥安全性，使其制備標準化、質量控制規范化、臨床用藥合理化。但這與狗皮膏的優勢得到更好的發揮還有很大距離，尤其在處方配伍、基質、釋藥體系等方面，還需要投入大量的時間和精力去挖掘。