基于腎“主蟄守位”淺析阿爾茨海默病認知障礙發生的機制?

代 淵， 徐世軍

(1.成都中醫藥大學養生康復學院， 成都 611137；2.成都中醫藥大學藥學院， 成都 611137；3.成都中醫藥大學中醫腦病藥物整合轉化研究所， 成都 611137；4.西南特色中藥資源國家重點實驗室， 成都 611137)

腎為“先天之本”，內寓“元陰元陽”，“主蟄守位”是對腎臟功能的高度概括，氣血精津液的充盈、運行與功能均依賴于此。阿爾茨海默病為年齡依賴性的神經退行性疾病，認知障礙是其臨床核心表型，其發生與腎“主蟄守位”密切相關。因此，從腎“主蟄守位”著眼，分析阿爾茨海默病認知障礙的發生機制和發展規律，對于指導其臨床防治、有效干預和藥物發現均具有重要價值和意義。

1 “主蟄守位”是對腎臟功能高度概括

1.1 “主蟄守位”的涵義

腎“主蟄”首載于《素問·六節藏象論篇》，是對腎藏精功能的高度概括，意指腎對腎精具有“封藏、潛藏、閉藏”功能，是腎精充盈、發揮功能的關鍵。誠如《素問·六節藏象論篇》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”“守位”指“命門相火”(腎陽)“龍潛海底”，“守位”于腎陰之間以發揮溫煦、激發、鼓動之能，即《素問·天元紀大論篇》所云：“君火以明，相火以位。”腎在諸臟之下屬陰，為藏精之所，故《素問·金匱真言論篇》曰：“腹為陰，陰中之陰，腎也。”《素問·生氣通天論篇》云：“陰者藏精而起亟也”，提示腎所藏精氣是藏而不露的。稟受于父母的“先天之精”和脾胃化生的“后天之精”歸藏于“腎之府”，以化生腎精元氣。腎精充盈則激發具有生長發育之功的“天癸”產生“主生殖”。元氣元陽溫煦鼓動，精水蒸騰氣化，溫煦“五臟氣化”推動水液運行布散。一則腎精化髓充骨主生長發育，一則化髓上行充腦填髓海，溫潤滋養“元神”主記性，一則“通調水道”行氣血精津液。腎精腎陽“主蟄守位”，調控肺之“開闔”而“納氣”。由此可見，腎“主蟄守位”不僅是對腎陰腎陽“互根互用”和腎臟功能的高度概括，更進一步關乎腎精化髓充腦使“髓海充盈”而不忘。故《靈樞·經脈》曰：“水足髓充，元神清湛而強記不忘。(見圖1)”

1.2 “主蟄守位”與“作強之官”的關系

《素問·靈蘭秘典論篇》云：“腎者，作強之官，伎巧出焉。”“作強之官”指腎在十二官中的地位角色，“伎巧出焉”指腎的功能作用[1]。“作強”當為“祚強”[2]，與“心為君主之官”對應，指主司宗廟、祭祀等“國祚強盛、源遠流長”之官，或亦當“作彊”[3]。《說文解字》曰：“彊”為“弓有力也。[4]”與“肝為將軍之官”相應，指負責“弓箭等冷兵器”之官。亦或如王冰所言：“在女則當其伎巧，在男則曰作強”[5]，指代男女性功能及生殖功能。或如張志聰所言：“腎藏志，志立則強于作用，能作用于內，則技巧施于外矣”。“作強”指動作強勁有力，“伎巧”指聰明靈巧，綜合以上兩種情況，即以體力、腦力以及男女兩性方面所具之生殖能力[6]。無論“作強之官，伎巧出焉”作何解讀，其本質均為“腎藏精”“主蟄守位”的具體體現。故《素問·寶命全形論篇》曰：“慎守勿失，深淺在志。”楊上善曰：“志，記也。”《醫學集解》云：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足，故喜忘其前言。[7]”《醫學心悟》亦曰：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言。[8]”由此可見，“主蟄守位”是腎“慎守勿失”而發揮“作強之官，伎巧出焉”的根本(見圖1)。

圖1 腎“主蟄守位”與認知功能關系示意圖

2 “主蟄守位”失司是阿爾茲海默癥認知障礙發生的核心病機

2.1 “主蟄守位”失司而“元神失養”

阿爾茲海默癥屬于中醫健忘、好忘、癡呆等范疇，認知功能障礙是其臨床核心表現。中醫認為認知功能屬于心腦功能，誠如《類證治裁》云：“健忘者，陡然忘之，盡力思索不來也。夫人之神宅于心，心之精依于腎，而腦為元神之府，精髓之海，實記憶之所憑也。[9]”然究其根本則在腎，正如《中西匯通醫經精義》曰：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精。[10]”主蟄藏精、元陽守位、氣化水液是腎最根本的功能。當高齡或老化加速時，一則腎精虧損，主蟄失司，導致腎精虧虛、髓海乏源、充腦不足致“髓海不足”，元神失養則健忘叢生。誠如《醫林改錯》云：“高年無記性者，腦髓漸空。[11]”二則命門相火“守位”不能，無以溫煦五臟，致五臟氣化不及，氣血精津液“交互生化”不足，后天之精生成匱乏，不能充養腎精，使腎精化髓充腦不力，亦致髓海空虛，精明失養而成呆病。誠如《唐容川醫書全集》言：“如年老腎精虛衰，髓源虧乏，使髓海不充，則神明不清而成呆病矣。[10]”《醫方集解》亦明言：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。[7](見圖2)”

圖2 腎“主蟄守位”失司與認知障礙發生機制示意圖

2.2 “元神受損”而致癡呆

增齡是腦血管硬化或狹窄，腎中元陽功能衰退，“守位”不能，氣血精津液失去元陽溫煦鼓動，代謝運行障礙而病邪變生，氣滯痰凝血瘀水飲叢生，交互影響，狼狽為奸。一則阻塞絡脈致絡病痹阻，氣絡血絡“交互生化”異常，氣血精微及腎精充腦不足，腦髓失充，腦髓空虛而致元神缺能性受損。故《靈樞·五癃津液別 》說：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓”；一則病理產物堆積，日久釀毒損傷氣絡血絡，久則元神受損而成癡呆。誠如《辨證錄》曰：“于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病。[12](見圖2)”《血證論》亦指出：“血在上，則濁蔽而不明矣。”“失血家心脾血虛，每易動痰生火，健忘之證尤多”[13]。此外，腎失“主蟄守位”，腎精虧虛、五臟氣化不及與病理產物相互影響，互為因果，使“陽化氣，陰成形”失常，導致元神失養和元神受擾或受損并存且虛實夾雜，最終使“精明失養，元神失司”而成癡呆。

3 腎“主蟄守位”失職與阿爾茨海默病病理衍變具有一致性

阿爾茨海默病是老齡人群最常見的癡呆類型，近年來有年輕化傾向。我國輕度認知障礙患病率為5.54%(《中國阿爾茨海默病患者診療現狀調查報告(2020版)》)，阿爾茨海默病在我國患病率為6.04%[14]。由于其發病機制尚不清楚，改善認知功能是目前主要治療策略，用藥為膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartic acid receptor,NMDR)拮抗劑為主。但從阿爾茨海默病病理改變而言，主要涉及β淀粉樣蛋白(amyloid beta, Aβ)沉積、Tau蛋白(Tau proteins)過度磷酸化和神經突觸受損缺失，該過程主要由于腦內各種病理產物生成和清除障礙失衡所導致(見圖3)。從阿爾茨海默病發生衍變來看，遺傳因素和基礎疾病是其發生發展的基礎，而年齡增長是其發生的關鍵因素。腎“主蟄”不能則腎精夾脊上行充腦不足，腎陽虧虛則“守位”失職而致元陽鼓動氣化乏力。氣血精津液化源不足則導致髓海不足，鼓動氣化不及則凝聚為病理產物堵塞絡道，加之增齡所致腦血管硬化或狹窄，使腦氣絡血絡“交互生化”失常，腦能量代謝、腦血流及微循環障礙，最終導致腦缺血缺氧并形成惡性循環。人腦精微物質不足不僅造成神經細胞受損和神經遞質合成障礙，而且因病理性能量代謝重編程使神經細胞缺能性凋亡；同時腦缺血缺氧和病理性腦能量重編程導致大量自由基產生、神經免疫細胞激活，進而促進Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化和神經突觸損傷，此外造成腦內病理產物清除系統受損(如自噬障礙、膠質淋巴系統受損、腦膜淋巴管系統受損和小膠質細胞吞噬障礙等)，病理產物生成和清除平衡被進一步破壞又形成惡性循環。各種腦內外病理因素疊加，使腦氣絡血絡“交互生化”受損進而造成腦神經網絡功能和/或結構受損，導致腦區“失連接”而發生認知障礙。可見，腎“主蟄守位”失職不僅是阿爾茨海默病認知障礙發生的始動因素，也是造成其病理損害進展的關鍵。

圖3 阿爾茨海默病認知障礙發生機制示意圖

4 溫陽益精以重塑腎“主蟄守位”功能是改善認知的有效策略

癡呆之名始載于《華佗神醫秘傳》之“治癡呆神方”[15]，本病的最早論述確可追溯至春秋時期《左傳》(名曰“不慧”)，其后多以忘(如好忘、喜忘、健忘、善忘等)、癡(如癡呆、文癡、愚癡等)或呆(如呆癡、呆笨、呆病等)命名，記載頗豐，論述系統，處方眾多(如開心散、定志丸、還少丹、七福飲等)，治療多遵五臟辨證，用藥多以石菖蒲、茯苓、川芎、遠志、當歸、黃芪、熟地、丹參、人參、甘草等為主[16]。但從阿爾茨海默病所呈現的臨床表現和上述生理病理轉歸發展而言，本病發生發展的根本在于增齡所致的腎“主蟄守位”功能失司，結合現代臨床對主觀認知下降、輕度認知障礙和阿爾茨海默病的階段認識，我們認為溫陽益精以重塑腎“主蟄守位”功能是其早期防治和改善認知障礙的有效策略之一，也是治本之所遵。

在主觀認知下降階段，當遵《素問·陰陽應象大論篇》之“清陽出上竅”和“少火生氣”及“氣歸精，精歸化，精食氣，形食味，化生精，氣生形”之訓，溫元陽、滋腎精當是改善高齡前期主觀認知功能下降，阻斷或緩解其向輕度認知障礙發展的關鍵，可辨證選用蘇心湯、右歸丸、桂心湯、還少丹等加減。在輕度認知障礙階段，此時雖然存在腦能量代謝重編程與多種病理產物交互，但神經細胞和神經突觸受累尚不嚴重，此時當遵《素問·陰陽應象大論篇》“陽化氣、陰成形”之訓，溫補元陽以司《素問·生氣通天論篇》所言“陽氣者，精則養神”之能，滋補腎精以行其“封藏之本”和“陰者，藏精而起亟也”之功。溫補元陽、滋養腎精是通過“陽化氣、陰成形”恢復腦氣絡(神經)血絡(微血管)“交互生化”功能，改善腦神經網絡連接，阻止其向阿爾茨海默病階段衍變的核心，可辨證選用開心散、加減固本湯、龍虎丸、七福飲等加減。當疾病衍變進入阿爾茨海默病階段，此時病理產物堆積和腦神經損傷膠結難解，腦神經網絡連接受損，當遵《素問·陰陽應象大論篇》“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味”和《醫宗必讀·水火陰陽論》“血氣俱要，而補氣在補血之先；陰陽并需，而養陽在滋陰之上”之訓，溫陽補氣，滋補腎精以促進神經細胞修復和神經遞質合成，以修復或重塑氣絡血絡“交互生化”，促進腦神經網絡連接而改善認知功能，以恢復元神“虛虛實實”之妙，可辨證選用地黃飲子、滾痰丸、洗心湯、轉呆丹、逐呆仙丹、壽星丸等加減，或在疾病衍變不同階段的辨證基礎上，酌加溫陽益精之品，以促進腎“主蟄守位”的功能。