膽管癌中醫證候與方藥分布規律文獻研究?

余 宋， 郭玉玉， 洪 靖， 馮秋婷， 姚 曼， 翟笑楓△

(1.中國人民解放軍海軍軍醫大學中醫系， 上海 200433；2.上海長海醫院， 上海 200433)

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)統指膽管系統襯覆上皮發生的惡性腫瘤，目前約占所有原發性肝癌的15%和胃腸道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的第二常見原發性肝癌，其發病率在全球呈逐年上升趨勢[1，2]。CCA按所發生的部位可分為肝內膽管癌(intra-hepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)兩大類，ECC包括肝門區膽管癌和遠端膽管癌[3]。長期以來，包括ICC在內的CCA治療與HCC混同，手術、射頻消融、介入、靶向以及新興的免疫檢查點抑制劑等綜合治療方式，并沒有實質性改善患者的生存狀態，預后極差，5年總生存率不足5%，即使有機會接受手術治療，術后5年生存率也不足40%，且術后復發率高[4]。

中醫藥防治惡性腫瘤優勢明顯，集中體現在增強免疫、減毒增效、降低術后復發、延長生存期、提高生活質量等方面[5]。中醫治癌以辨“證”為核心，證候是中醫學認識疾病和辨治疾病的主要依據，辨證是論治的前提，只有精準辨證治療，才能保證臨床療效。近年來，隨著研究的不斷深入與臨床診察水平的逐步提高，CCA的確診率不斷上升，但中醫的整體診療水平卻未得到相應的發展。目前中醫治療CCA文獻較少，多并見于膽囊癌[6，7]，中醫證候研究進展緩慢，散在的文獻局限于個人經驗報道。筆者希望通過文獻梳理，探討膽管癌中醫證候分布規律，為建立統一規范的證候標準提供參考，并總結醫家用藥經驗，為臨證辨治CCA啟迪思路。

1 資料

所有文獻資料來源于cnki中國期刊全文數據庫、維普期刊官網-中文期刊服務平臺(QIKAN.CQVIP.COM)、中文生物醫學文獻數據庫(china biology medicine，CBM)、萬方醫學期刊網、中國人民解放軍海軍軍醫大學原始資料庫收錄的膽管癌中醫及中西醫結合治療的個人經驗、臨床研究報道。

2 方法

2.1 文獻檢索

設置“膽管癌”(包括肝內膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌)“中醫證候”(型)“中醫”“中藥”“中醫治療”“中西醫結合”為檢索詞，按題名、關鍵詞或主題檢索，采用普通檢索與高級檢索相結合的方式，檢索時間設置為1991年1月1日至2021年1月1日。

2.2 納入標準

數據真實、資料可靠；中醫證候調查樣本量≥10；名老中醫經驗報道；檢索詞不局限于膽管癌、肝內膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌也可為有效檢索詞。

2.3 排除標準

一稿多投，重復文獻；病案記載中的資料與臨床實際情況明顯不符；文獻資料缺乏中醫辨證與中西醫結合治療；綜述類文獻；動物實驗研究。

2.4 證候規范

中醫證候參考《中醫臨床診療術語·證候(修訂版)》[8]。具體規范如下：剔除虛證、實證、虛實夾雜證等過于籠統的證候；對于在文獻中出現而規范中未收錄的證候，按照癥狀或病因將實質相同或相似的同一證候進行歸納，如將濕熱內阻證規范為濕熱蘊阻證，肝膽瘀熱證規范為肝膽瘀滯證，肝郁氣滯與肝氣郁結證統歸為肝郁氣滯證；寒濕內蘊、寒濕郁滯證統歸寒濕阻滯證；對只記載治法的文獻按照規范轉換為證型進行統計，如將抑木扶土法轉換為肝郁脾虛證。

2.5 方劑統計

基本方在同一文獻中多次出現，按照1個方劑統計；基本方藥物加減時，按照1個方劑統計；經方參照張仲景《傷寒雜病論》余歸為時方，如中成藥“金龍膠囊”按時方處理；自擬方只統計總數不單獨列出。

2.6 藥物規范

同一醫案中多次出現的同一藥物，剔除方解或藥物分析部分頻次；按照《中藥學》[9]對中藥名稱進行規范描述，如預知子統一為八月札，山梔子統一為梔子，生白芍、白芍藥統一為白芍，制半夏、清半夏、法半夏統一為半夏，術、白術、焦白術、炒白術統一為白術，明黨參統一為黨參，元胡統一為延胡索等，按藥物功效進行分類單獨統計。

2.7 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，著重分析文獻中的主要證候和方藥，錄入EXCEL 2015分別對證型和方藥進行頻次統計。

3 結果

共檢索有關文獻84篇，剔除無效、重復文獻，納入文獻16篇[10-25]。

3.1 膽管癌中醫證候分布

由16篇文獻可知，CCA共計證型20個，共計頻次57次，其主要證型包括肝郁脾虛證、熱毒熾盛證、濕熱蘊阻證、脾陽虛衰證、肝膽濕熱證、濕熱蘊蒸證、肝郁氣滯證、寒濕阻滯證、濕毒中阻證，共占全部證型的75.44%。CCA各證型分布頻次由高至低排列詳見表1。分析表中20個證型，歸納出14個病證要素，分別是脾虛17次，肝郁15次，濕熱12次，熱毒6次，氣滯6次，瘀4次，陰虛4次，寒濕3次，濕毒3次，腎虛3次，氣虛3次，水濕2次，毒2次，痰1次，同時發現肝、脾、腎、膽是其主要病位。

3.2 膽管癌常用處方分布

對治療CCA方劑的出現頻次進行統計，得出經方共計19次(43.18%)，時方共計17次(38.63%)，自擬方共計8次(18.19%)。經方加減使用較為廣泛，包括大柴胡湯7次(15.91%)、茵陳蒿湯5次(11.36%)、時方保和丸2次(4.56%)、犀角散2次(4.56%)等也多有使用，少數醫家以自擬方居多(詳見表2)。

表2 膽管癌常用處方情況

3.3 膽管癌常用中藥分類

CCA共計使用中藥109味，總用藥頻次466次，按藥物功效分為10類，對每類中出現的單味中藥頻次進行統計(詳見表3)。單味藥出現頻次較高的依次是雞內金、黃芪各17次，茵陳14次，穿山甲13次，炙甘草、生大黃、丹參、白術各12次，茯苓、火硝各11次，郁金、太子參各10次，枳殼、半枝蓮、白花蛇舌草各9次。疏肝理氣藥出現頻次累計38次，健脾益氣藥累計107次，清熱解毒藥累計56次，利濕退黃藥累計37次，活血祛瘀藥累計60次，軟堅散結藥累計47次，健胃消食藥累計36次，滋陰養血藥累計28次，利水化濕藥累計17次，其他類累計40次?？梢奀CA常用治法為疏肝健脾理氣法、清熱解毒利濕法及活血化瘀退黃法。

表3 膽管癌常用中藥情況

4 討論

從CCA病因病機及辨證分型來看，其主要病位在肝膽和脾胃、腎，“濕熱”“熱毒”“寒濕”是其主要致病要素。情志內傷、作息紊亂等導致肝郁氣滯，肝膽疏泄失職，偏嗜肥膩、煙酒損傷脾胃，寒濕、濕熱內蘊熏蒸膽道，肝郁脾虛無力推邪外出，久郁成毒，郁滯膽道形成CCA。李靈常[10]強調濕熱致病，飲食、情緒因素導致濕熱蘊結肝膽，郁久化火蘊蒸膽道化癌；何峰[11]認為肝郁氣滯、飲食不節引起濕熱蘊阻，日久化火，閉阻膽道形成CCA。趙遠紅[12]認為膽管癌與脾胃虛弱密切相關，脾胃虛弱，土壅木郁，濁瘀蘊結阻滯膽絡發為脹痛，肝氣逆伐升降失司則痛滿，日久蘊結成毒成積，即達成“濕熱郁滯，毒聚膽腑”的基本共識。

但是CCA目前尚無統一的辨證分型標準，現有辨證分型多建立在醫家經驗基礎上。多數醫家認為，CCA的主要證型是肝郁脾虛證，常見證型是熱毒熾盛證、濕熱蘊阻證、脾陽虛衰證，其次是肝膽濕熱證、濕熱蘊蒸證、肝郁氣滯證、寒濕阻滯證、濕毒中阻證?？傮w呈現由肝郁脾虛證型向肝膽濕熱證型或脾虛濕阻證型發展的規律，由此可見CCA的發病基礎是肝郁脾虛，因承體質、干預因素的不同，向濕熱、寒濕兩個方向演變。馬宏波[18]與趙治龍[19]認為CCA可分為肝膽濕熱蘊結證、熱毒熾盛證、寒濕阻滯證、脾陽虛衰證4型；鄭紅宇[20]將肝外膽管癌術后患者分為濕熱蘊蒸型、熱毒熾盛型、寒濕郁滯型、脾陽虛衰型4型進行辨治。但也有醫家提出不同意見，李靈常[10]對25例CCA進行中醫證候分析，其中濕毒瘀阻型占84%，熱毒熾盛型占80%，氣滯血瘀型占72%，寒濕內蘊型占40%，肝腎陰虛型占20%，可能是因為參照的證候標準不同所致。據此，CCA中醫證候研究以理論探討為主，缺乏核心病證，尚未建立統一規范的中醫證候標準。

與此同時，從CCA方藥規律分析可知，其共使用方劑31首，經方、自擬方各8首，時方15首，常用方劑為大柴胡湯、茵陳蒿湯等經方加減。單味藥出現頻次較高的分別是雞內金、黃芪、茵陳、穿山甲、炙甘草、大黃等，即中醫治法以疏肝健脾、清熱解毒、利濕退黃、活血散結為主。疏肝理氣藥中出現頻次最高的為枳殼、柴胡、八月札等；健脾益氣藥以黃芪、炙甘草、白術等為主；清熱解毒類常用藥為半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英等；利濕退黃類常用藥為茵陳、大黃、金錢草等；活血祛瘀類常用藥為丹參、郁金、莪術等；健胃消食類常用藥為雞內金、山楂炭、六神曲等；滋陰養血類常用藥為麥冬、白芍、雞血藤等；利水化濕類常用藥為豬苓、澤瀉、藿香等。李佳麗[7]分析治療膽囊癌與CCA的153首中藥處方，發現高頻藥物分別為黃芪、白花蛇舌草、白術，代表性藥物組合包括“黨參-茯苓-白術”“茯苓-遠志-白術”“熟地黃-白術-黃芪”“白花蛇舌草-黃芪-白術”和“半枝蓮-白花蛇舌草”。這與筆者的研究結果基本相符。臨床調治CCA應該在辨證的基礎上，堅持健脾疏肝[26]、清熱解毒的主要原則，巧用上述諸藥往往能獲取良效。

綜上所述，筆者基于文獻調查，通過計算機檢索和人工檢索相結合的方式，總結歸納CCA中醫證候和方藥規律。研究發現，目前CCA中醫證候研究尚停留在理論探討階段，僅見小樣本中醫證候調查，缺乏核心病證，尚未建立統一規范的中醫證型標準，辨證論治尚停留在醫家個案經驗總結層面，缺乏以臨床大數據為基礎的循證醫學證據支撐。CCA中醫證候研究進展緩慢，未來需要以中醫理論為基礎，開展大樣本的中醫證候調查，對接真實世界研究，提供高級別證據，構建統一、規范、量化的CCA中醫證型標準并指導臨床實際工作。