中西醫(yī)結(jié)合治療HIV/AIDS合并抑郁癥有效性和安全性的文獻分析?

馬 沖， 陶 莊， 劉 穎， 鄒 雯， 董繼鵬， 高國建， 王 健△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所， 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心， 北京 100700)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起。每年新發(fā)HIV感染者數(shù)量不斷上升，截至2019年10月底，我國報告存活HIV/AIDS患者95.8萬，新增感染者13.1萬[1]。抗病毒治療(antiretroviral treatment，ART)使HIV/AIDS 成為一種慢性可控性疾病，但與之相關(guān)的合并癥患病率也隨之升高[2]。由于精神負擔(dān)和歧視等因素，使得抑郁癥問題在HIV/AIDS人群中較為突出，其患病率(約57%)遠高于普通人群[3]，且接受ART的患者也常出現(xiàn)抑郁癥狀[4]。抑郁癥既是HIV傳播的危險因素[5，6]，又是HIV感染的后果[7]，因此探討HIV/AIDS合并抑郁癥的合理治療具有重要意義。

抗抑郁治療能夠改善HIV/AIDS合并抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)[8]，提高患者ART的依從性[9，10]；ART能夠降低抑郁癥風(fēng)險[11]，但其副作用可能會對患者的心理健康產(chǎn)生負面影響[12]。中醫(yī)藥能夠根據(jù)患者自身情況為其制定藥對或復(fù)方的個體化治療方案，在調(diào)節(jié)患者心理及情志方面具有一定的優(yōu)勢[13]，對于HIV/AIDS患者免疫功能改善具有較好的臨床療效[14]，但缺乏進一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。故本研究對中西醫(yī)結(jié)合治療HIV/AIDS合并抑郁癥的臨床有效性進行系統(tǒng)評價，為臨床中西醫(yī)治療HIV/AIDS合并肺部感染的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

文獻檢索主要從中英文各數(shù)據(jù)庫進行檢索，包括知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WANFANG)、中國生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)(Sino Med)、PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年1月，中文檢索詞使用主題詞檢索，同時使用模糊檢索，主題詞主要包括“獲得性免疫缺陷綜合征”“人類免疫缺陷病毒”“抑郁癥”“中醫(yī)藥”等；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞使用MeSH主題詞，在題目與摘要中檢索，檢索詞主要包括“HIV”“AIDS”“Depression”及“Traditional Chinese Medicine”等。納入的研究為中西醫(yī)結(jié)合治療HIV/AIDS合并抑郁癥的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限制為中文與英文。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型應(yīng)為RCT。研究對象為明確診斷為HIV/AIDS合并抑郁癥患者，年齡≥18歲，對性別與種族不設(shè)限制。干預(yù)措施中，試驗組為中醫(yī)藥治療措施(包括中藥復(fù)方、中藥制劑、針灸等)或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(包括ART、指南推薦的抗抑郁藥物以及對癥治療等)，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，不限制2組的療程與劑量。結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括以下指標(biāo)中的1個或多個：漢密頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)評分、白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)水平、艾滋病患者生存質(zhì)量量表(the hiv adaptation of the medical outcomes questionnaire，MOS-HIV)評分和不良反應(yīng)。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性嚴重缺失以致無法利用的文獻者；數(shù)據(jù)資料、研究對象相同的文獻；對照組干預(yù)措施為非單純西醫(yī)療法、治療組未采取中醫(yī)藥治療措施等；統(tǒng)計方法或研究設(shè)計有誤或存在缺陷者。

1.4 研究方法

1.4.1 文獻篩選與資料提取 將各中英文數(shù)據(jù)庫檢索的文獻導(dǎo)入至EndNote X9.3.3軟件進行自動篩選重復(fù)文獻；閱讀題目與摘要進行初篩，初篩后的文獻通過閱讀全文將不符合要求的文獻剔除，最終確定納入文獻。確定納入符合要求的文獻后建立Excel表格，由兩名評價員對各文獻資料進行提取并交叉核對，提取信息主要包括如基本信息(刊物名稱、文獻題目、發(fā)表年份以及第一作者等)，研究方法學(xué)特點(隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告以及其他偏倚)，研究對象特征(年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程、樣本量)，干預(yù)措施(藥物名稱、劑量、頻次、服藥方法及療程等)，結(jié)局指標(biāo)(HAMD評分、IL-2水平、MOS-HIV評分、不良反應(yīng))和數(shù)據(jù)分析(是否描述基線資料可比性、是否合理進行統(tǒng)計學(xué)處理等)。

1.4.2 文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 兩位評價員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中的“偏倚風(fēng)險評價工具”評價上述條目所提取的數(shù)據(jù)，將偏倚風(fēng)險評價為低風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不確定、高風(fēng)險三個等級，通過RevMan5.4軟件進行圖形化展示。在文獻篩選與文獻方法學(xué)質(zhì)量評價過程中產(chǎn)生意見分歧時，由第三方研究者(導(dǎo)師)決定予以裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.4軟件進行統(tǒng)計分析，主要包括以下方面：1)異質(zhì)性評價：使用I2值進行異質(zhì)性衡量，I2≤50%示異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型(fixed-effect model，F(xiàn)EM)，I2>50%示研究間異質(zhì)性較大，當(dāng)異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性解釋時，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型(random-effect model，REM)，必要時對研究進行亞組分析或敏感性分析(如通過改變納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除質(zhì)量較差文獻等觀察前后合并效應(yīng)之間有無明顯差異來判斷合并結(jié)果的穩(wěn)定性)；對于不符合Meta分析要求的研究，則對結(jié)果進行一般的統(tǒng)計描述；2)合并統(tǒng)計量：二分類變量使用相對危險度(relative risk，RR)進行統(tǒng)計量合并，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)表示，MD用于不同研究間測量單位相同、均數(shù)差異不大的情況，SMD用于測量單位不同、均數(shù)差異較大時；3)合并統(tǒng)計量檢驗：95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)進行合并統(tǒng)計量檢驗；4)偏倚評價：若結(jié)局指標(biāo)所納入文獻>10篇，可用漏斗圖(Funnel plots)評估有無發(fā)表偏倚存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索文獻1131篇(中文1126篇，英文5篇)，重復(fù)文獻21篇；初步篩選剔除1089篇題目或摘要明顯不相關(guān)文獻；閱讀全文、交叉核對后剔除12篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的9篇RCT研究，均為中文文獻，9篇[15-23]研究報告共計包括909名受試者(見圖1表1)。

表1 納入文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究納入的9篇RCT研究報告偏倚風(fēng)險評價結(jié)果顯示各研究質(zhì)量一般(見表2)。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HAMD評分 本研究納入的8項[15-18,20-23]研究報告均以HAMD為觀察指標(biāo)，共納入867例患者。合并數(shù)據(jù)后結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(I2=98%，P<0.00001)，去除樣本量大且可信區(qū)間與其他研究不重合的1項研究后，結(jié)果顯示異質(zhì)性下降，但仍具有異質(zhì)性(I2=65%，P=0.009)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組HAMD評分優(yōu)于對照組(MD=-3.16，95%CI=[-4.11,-2.21]，P<0.00001)，提示在改善HIV/AIDS合并抑郁癥患者的HAMD評分方面，中西醫(yī)結(jié)合治療可能優(yōu)于單用西醫(yī)治療。將8項研究報告逐一剔除后，效應(yīng)量無明顯改變，結(jié)論無明顯方向性改變，表明本研究結(jié)果不受個別研究影響且較為穩(wěn)定(見圖2)。

圖2 HAMD評分Meta分析森林圖

2.3.2 IL-2水平 本研究納入的2項[15,19]研究報告以IL-2水平為觀察指標(biāo)，共納入147例患者。合并數(shù)據(jù)后顯示，各研究間異質(zhì)性較小(I2=26%，P=0.24)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組優(yōu)于對照組(MD=1.11，95%CI=[0.68,1.54]，P<0.00001)，提示在調(diào)節(jié)HIV/AIDS合并抑郁癥患者的IL-2水平方面，中西醫(yī)結(jié)合治療可能優(yōu)于單用西醫(yī)治療(見圖3)。

圖3 IL-2水平Meta分析森林圖

2.3.3 MOS-HIV評分 本研究納入的2項[19,23]研究報告以MOS-HIV評分為觀察指標(biāo)，共納入142例患者。合并數(shù)據(jù)后顯示，各研究間異質(zhì)性較大(I2=90%，P<0.00001)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組MOS-HIV評分優(yōu)于對照組(MD=-11.15，95%CI=[-13.91,-8.39]，P<0.00001)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療對HIV/AIDS合并抑郁癥患者生活質(zhì)量的改善，可能在一定程度上優(yōu)于單用西醫(yī)治療(見圖4)。

圖4 MOS-HIV評分Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 納入的3項[17,20，21]研究報告中描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共納入442例患者。合并數(shù)據(jù)后顯示，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.46)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組(RR=0.17，95%CI=[0.08,0.37]，P<0.00001)，提示中醫(yī)藥治療HIV/AIDS合并抑郁癥患者可能具有較高的安全性(見圖5)。

圖5 不良反應(yīng)Meta分析森林圖

3 討論

中醫(yī)藥在傳染性疾病的防治工作中積累了數(shù)千年的經(jīng)驗，現(xiàn)已逐漸成為補充和替代治療的有效選擇。目前，中醫(yī)藥正越來越多地應(yīng)用于HIV/AIDS患者的臨床治療中并發(fā)展迅速[24]。抑郁癥的發(fā)生與機體神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能等因素相關(guān)[25]，是一種多重機制參與的復(fù)雜病癥；HIV/AIDS人群合并抑郁癥的發(fā)生率較普通人群更高，與缺少社會支持、污名化等因素相關(guān)[26]。中醫(yī)藥強調(diào)整體與個體的相互結(jié)合，治療目的在于促成機體內(nèi)部功能與外界環(huán)境的統(tǒng)一[27]，可能對患者的社會功能、生理功能以及生活質(zhì)量的改善起到一定的積極作用[28]。傳統(tǒng)中藥配方由多種藥物組成，作用于中醫(yī)理論中的多個臟腑，能夠與抑郁癥的多因素病理機制相互作用[29]，其有效性與西藥抗抑郁藥相似[30]。在遵循辨證論治、遵守配伍禁忌以及綜合考慮個體因素的情況下，中藥安全性可由于西藥[31]。

本研究顯示，相較于單用西醫(yī)療法，中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可能在一定程度上降低HIV/AIDS合并抑郁癥患者的HAMD評分，調(diào)節(jié)IL-2水平以改善機體免疫功能，促進其生活質(zhì)量的改善，且具有更好的安全性。

本研究存在以下局限：一是方法學(xué)質(zhì)量不高。部分研究報告僅有“隨機”字樣，無法確定其隨機分配方法是否正確，所納入研究均未提及分配方案隱藏情況，且對盲法的實施報告不完整；二是研究對象信息完整性較差。各研究對樣本量計算、性別分布、年齡分布及病程等描述具有一定的差異；三是干預(yù)措施存在一定差異。納入的研究報告涉及5種方藥4種中藥劑型，其作用機制可能存在一定差異，對于結(jié)果的推論可能有一定影響；四是療程欠缺統(tǒng)一性。各研究間的療程存在一定程度的差異，可能會增加臨床異質(zhì)性。以上局限均會對研究的總體效應(yīng)量產(chǎn)生影響，故在此次研究中嘗試提出以下幾點建議：一是遵循規(guī)范的臨床研究報告格式進行書寫，盡可能全面地呈現(xiàn)研究對象特征信息，報告完整、詳細的關(guān)于試驗涉及、實施、分析方面的信息，以供讀者能夠判斷RCT的內(nèi)部與外部真實性；二是提高研究者RCT方案設(shè)計水平，保證RCT研究的科學(xué)性及方法學(xué)質(zhì)量；三是研究過程中若有剔除或脫落病例的情況，建議在結(jié)果分析中增加意向性治療分析。

中西醫(yī)結(jié)合治療能夠一定程度地改善HIV/AIDS合并抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)，提高其生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)IL-2水平，并具有較少的不良反應(yīng)。但研究還應(yīng)就不同治法方劑、不同中藥劑型對HIV/AIDS合并抑郁癥患者的影響進行深入探討，以選擇最佳治療方案。鑒于納入研究報告的局限性，研究結(jié)果需進一步證實，故臨床醫(yī)生在臨床應(yīng)用時需謹慎參考本研究結(jié)果。