基于數據挖掘的明清溫病預防及非典型傳變證治中芳香藥應用規律研究?

師小茜， 牛 陽

(1.山東中醫藥大學， 濟南 250000；2.寧夏醫科大學，銀川 750001)

芳香藥是一類具有芳香氣味且帶有揮發性的中草藥[1]，具有辟邪、解表、發散、祛風、開竅、清熱、理氣、除濕、化濁、補益、活血等功效，廣泛用于溫病預防及衛氣同病、衛營同病、氣營兩燔、氣血兩燔等衛氣營血非典型傳變治療中。然芳香藥在溫病防治中的使用原因及規律研究者甚少。本文以探究芳香藥在明清時期溫病文獻中預防及非典型傳變證治中的使用規則及配伍規律，旨在未來提高防治療效及促進溫病理論發展。本研究立足于明清時期溫病學類著作，借助“中醫傳承輔助平臺 V2.5”，對其中芳香藥物方劑進行統計，并將納入研究的方劑按溫病預防類、衛氣同病證、衛營同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證分類，分別研究其用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將《溫疫論》《溫熱論》《溫病條辨》《溫熱經緯》《濕熱論》《廣溫熱論》《重訂廣溫熱論》《松峰說疫》《溫證指歸》《時病論》《瘟疫條辨摘要》《瘟疫辯論》《瘟疫發源》《廣瘟疫論》《治疫全書》《二分析義》《傷寒瘟疫條辨》《辨疫瑣言》《溫熱朗照》《溫熱病指南集》《四時病機》等溫病專著作為研究資料。

1.2 方劑篩選

納入標準：屬于溫病范疇，如溫病、溫疫等；方劑中有主要癥狀描述；方劑中詳細列出每味藥物名稱且芳香藥個數≥2；方劑所含藥物相同，但所述癥狀有明顯差異時可錄入第二次。

排除標準：不屬于溫病范疇，如傷寒、寒疫等；方劑中無癥狀描述；無具體藥物名稱或者方劑中芳香藥物個數<2。

1.3 藥物名稱規范統一

為保證錄入數據準確及規范，以2015年版《中華人民共和國藥典》[2]中的中藥信息為依據，將處方中所涉及的中藥名稱進行統一規范化處理，如“馬屁勃”統一為“馬勃”，“紫蘇葉”統一為“紫蘇”并建立數據庫。

1.4 數據錄入與核對

本研究采用雙人負責錄入數據及核對，將經過篩選后的方劑在中醫傳承輔助平臺V2.5中“方劑管理系統”錄入并核對，以確保數據準確無誤，隨癥加減的藥物不予錄入。

1.5 數據分析

1.5.1 辨證分析 將納入研究的方劑所附癥狀按衛氣營血辨證分為溫病預防類、衛氣同病證、衛營同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證五類，分別研究其用藥規律。

1.5.2 用藥分析 應用中醫傳承輔助平臺V2.5，將錄入后的方劑進行數據分析。運用“頻次統計”“組方規律”“新方分析”等功能模塊，得出明清溫病專著含有芳香藥方劑中高頻藥物、藥物之間關系、核心組合及潛在的新方。

2 結果

2.1 方劑篩選結果

溫病預防類16首方劑涉及芳香藥38味，衛氣同病證25首方劑涉及芳香藥31味，衛營同病證3首方劑涉及芳香藥8味，氣營兩燔證29首方劑涉及芳香藥40味，氣血兩燔證13首方劑涉及芳香藥24味。

2.2 用藥頻次分析

從系統中分別對5種類型包含的方劑進行用藥頻次分析，將頻次≥3的列出(詳見表1)，衛營同病證中出現最多的為白芍，其頻次為2，故未列出。衛氣同病證、氣營同病證、氣血兩燔證、溫病預防類≥3中，芳香藥物占比分別為50%、50%、42%、75%。

表1 方劑中所有藥物用藥頻次

2.3 四氣、五味、歸經分析

從系統中分別對每個類型中的藥物進行性味、歸經分析，可以得出含有芳香藥方劑中藥物性味及歸經情況(見表2)。

表2 方劑中所有藥物四氣、五味、歸經頻次

手工提取每一類型下的芳香藥物，對其分別進行四氣、五味、歸經分析，可以得出含有芳香藥方劑中芳香藥物性味及歸經情況(見表3)。

表3 方劑中芳香藥物四氣、五味、歸經頻次

2.4 芳香藥物功效規律分析

經過手工提取每個類型的芳香藥，通過對其進行藥物功效分類得到以下結果(見表4)。

表4 方劑中芳香藥物功效分類

2.5 基于關聯規則的組方規律分析

應用關聯規則分析方法，采用軟件“數據分析”模塊下的“組方規律”功能，分別對每個證型下方劑進行分析，首先設置支持個數及置信度，支持個數代表處方中藥物組合出現的頻次。置信度代表藥物組合中，當A出現時，B同時出現的概率，該值越接近1則表示概率越大。由于每個類型下的方劑個數和涉及的中藥數量不同，因此無法統一支持度和置信度，衛營同病證所含方劑和中藥個數過少且無法統計，故不列出。故將溫病預防類、衛氣同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證(支持個數/置信度)分別設置為：(4/0.6)(5/0.8)(5/0.8)(2/0.6)，得到以下結果(見表5)。運用“規則分析”，4種類型共獲得28個關聯度較高的組合，溫病預防類8個，衛氣同病類10個，氣營兩燔證8個，氣血兩燔證2個(見表6)。

表5 藥物組合頻次規律分析

表6 藥對關聯規則分析

溫病預防類支持個數4、置信度0.6,衛氣同病證支持個數5、置信度0.8，氣營兩燔證支持個數5、置信度0.8，氣血兩燔證支持個數2、置信度0.6的關聯分析網絡展示圖(見圖1～4)。

圖1 溫病預防類關聯分析網絡展示

圖2 衛氣同病證關聯分析網絡展示

圖3 氣營同病證關聯分析網絡展示

圖4 氣血兩燔證關聯分析網絡展示

2.5 基于熵層次聚類的核心組合及新方分析

熵層次聚類分析主要挖掘相關藥物之間的隱形關系。由于5種類型方劑數量、涉及藥物的數量不同，對每個類型進行參數預讀后，將氣血兩燔證、衛營同病證相關度分別設置為11、6，懲罰度分別設置為2、1。溫病預防類、衛氣同病證、氣營兩燔證三類的相關度均為8、懲罰度均為2。得到核心組合溫病預防類6個，衛氣同病證12個，衛營同病證2個，氣營兩燔證18個，氣血兩燔證10個(見表7)。

表7 基于熵層次聚類的核心組合

再在核心藥物組合的基礎上，使用無監督熵層次聚類，進一步挖掘出潛在的新方，溫病預防類3個，衛氣同病證6個，衛營同病證1個，氣營兩燔證9個，氣血兩燔證5個(見表8)。

表8 基于熵層次聚類的新方組合

3 討論

3.1 衛氣營血非典型傳變之析

大凡看法，衛之后方言氣，營之后方言血，臨床因邪氣性質、輕重程度、患者素體因素及失治誤治，導致衛氣營血的非典型傳變，出現越期或重疊變化[3，4]，類似于《傷寒論》中用于六經辨證中不能單用某一種經來歸納復雜證候的“合病”“并病”[5]，雖為非典型傳變，但臨床常見，如新冠肺炎初期可見衛氣同病證、衛營同病證，極期則可出現氣營兩燔證、氣血兩燔證[6]。因此，探尋衛氣營血非典型傳變證治規律有重要意義。

3.2 四氣五味之析

通過用藥頻次分析，衛氣同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證及溫病預防類用藥≥3的藥物中，芳香藥出現的頻率分別為50%、50%、42%、75%，總體用藥性質分別為偏溫、偏涼、偏涼、偏溫。可以得出，治療溫病時以寒涼之品為主，芳香藥則以溫熱為主[7]，以“溫”治“熱”，究其原因可歸納為以下幾點：一是新感引動“伏邪”的伏氣溫病[8]，常需要芳香辛溫透散之品解表透發，除“新邪”透“伏邪”；二是伏氣溫病中，“惡寒”是因溫邪郁于肌表、腠理不暢導致[9]；氣營兩燔證、氣血兩燔證由邪氣外達不暢進而影響營分、血分，若只用寒涼之品則可導致氣機凝滯，妨礙邪氣透散亦或損傷陽氣，因此配伍芳香辛溫之品以助透散、護陽氣[10]。

通過五味分析，整體用藥及芳香藥均以辛、苦、甘為主，辛可發散解表、行氣活血；苦可清熱燥濕；甘可補益和緩，辛開苦降發散泄濁；辛甘相伍，偏寒涼者發散解表，偏溫熱者通陽護衛[11]。

由此可見，明清溫病專著含芳香藥方劑在治療衛氣營血非典型傳變及溫病預防類中，以寒涼藥物清熱為主，配伍芳香之品，結合辛、苦、甘味，以達到散表熱、清里熱，調暢氣機、透邪外出之功。

3.3 溫病預防中芳香藥用藥規律探析

溫病預防用藥偏辛溫，氣味芳香濃烈，主入脾、肝、胃經。常用到芳香解表藥(細辛、桂枝、白芷、羌活)、芳香化濕藥(蒼術)、解毒殺蟲藥(雄黃)等，故溫病預防重在芳香避穢、解表化濕。關聯分析中“蒼術-雄黃”“細辛-蒼術”“降香-蒼術”使用最多，“降香-蒼術”置信度最高為1。蒼術辛苦溫，通過調節腸道免疫系統，促進胃腸運動對消化系統起到“燥濕健脾”作用，其揮發油具有明顯的抗炎作用，對多種真菌有不同程度的抑制作用[12]；雄黃性溫、味辛苦有毒，常與蒼術焚燒同用，可消殺空氣中的病毒及細菌[13]；細辛辛溫行散，芳香透達，外用可取嚏，有通關開竅醒神之效，其揮發油成分有抗病毒、抗菌等作用[14，15]；降香辛溫，芳香清烈，有避穢、抗炎、抗病原微生物等作用[16]；細辛、降香與蒼術相伍，均可增強芳香避穢之功。新方1與除穢靖瘟丹(《松峰說疫》)、藜蘆散(《松峰說疫》)相似，二者皆為外用法方，可時時聞嗅，達已病易愈、未病不染之功。新方3、4出自避瘟丹類方加減，如太倉公辟瘟丹(《治疫全書》)、避瘟丹(《松峰說疫》)、神圣辟瘟丹(《松峰說疫》)等，以上避瘟丹類方皆外用，可焚燒、可佩帶，均有芳香避瘟之功效。

3.4 衛氣同病證與衛營同病證中芳香藥用藥規律探析

衛氣同病證與衛營同病證常見于春溫、伏暑等伏氣溫病，用藥均涉及肺經，前者以脾胃經居多，后者以心肝經居多。

治療衛氣同病證常用有解表藥(生姜、柴胡)、理氣化濕藥(陳皮、厚樸、藿香)、清熱藥(黃芩、黃連、石膏)等，即可看出治療衛氣同病證時重在清熱解表、化濕理氣，符合伏氣溫病“清、透”的治療原則。關聯規則分析得出“黃芩-生姜”“生姜-甘草”為含有芳香藥的常用藥對，“羌活-甘草”的置信度最高。生姜辛溫，歸肺、胃、脾經，有解表散寒之功，揮發油及提取物均有明顯的抗菌、抗炎效果[17，18]；配伍苦寒清熱之黃芩，可宣肺衛、清肺氣；羌活性溫、味辛苦，有解表散寒之功，揮發油、萜類等成分具有明顯的抗炎、抗菌、解熱鎮痛之功[19，20]；甘草甘平，和緩解毒，亦有抗菌抗炎抗病毒之功[21]，與生姜或羌活配伍，可增加其解表熱之功。新方分析1、2、5中燥濕藥、化濕藥、滲濕藥居多，可用于偏于衛或偏于氣且夾濕的衛氣同病證；新方3、4、6中解表藥為多，可用于偏于衛分的衛氣同病證。

治療衛營同病證常用補血藥(當歸、郁金)、清熱藥(連翹、金銀花)、解表藥(柴胡、生姜)等，重在清熱解表，清營涼血。新方1用于熱擾、熱郁并存的衛營同病，郁金透熱轉氣，當歸補血活血，朱砂清熱解毒，甘草生用清肺熱，共奏清熱解表、清營涼血之功。

3.5 氣營兩燔證與氣血兩燔證芳香藥用藥規律探析

氣營兩燔證與氣血兩燔證主入脾胃經，芳香藥偏入脾、肝、肺經。

治療氣營兩燔證常用清熱藥(黃芩、梔子、黃連、連翹)、開竅藥(麝香、冰片)、活血藥(郁金、當歸)等，重在清氣涼營，開竅活血。關聯規則分析得出“甘草-紫蘇”“朱砂-麝香”為含有芳香藥的常用藥對。紫蘇辛溫，香氣濃烈，可解表、可行氣，其揮發油及提取物等有抑菌殺菌之功[22-24]；配伍甘草增加其抗炎抗菌之效；麝香性溫，味腥香，開竅醒神，活血通經，因麝香酮能快速透過血腦屏障，可明顯改善微循環障礙[25，26]，與甘涼、歸心經之朱砂配伍，增強其效。新方3、4、6中犀牛角(現代用藥可換為水牛角)、生地清熱涼血，配伍連翹、菊花透熱轉氣，用于營熱陰傷為主的氣營兩燔證；新方1中麝香、人工牛黃、金箔可芳香開竅醒神，適用于竅閉神昏為主氣營兩燔證。新方8、9中僵蠶祛風止痙，黃芩、黃連清熱瀉火，與柴胡、金銀花、香附相伍，共奏清氣透熱、息風止痙之功，用于熱極生風的氣營兩燔證。

治療氣血兩燔證常用清熱藥(金銀花、連翹、地黃、黃連)、開竅藥(麝香)、活血藥(當歸)、瀉下藥(芒硝、大黃)等，重在清熱瀉下，涼血活血。關聯規則分析得出“生地黃-當歸”為含有芳香藥的常用藥對，置信度為1。當歸甘溫、氣香，補血活血，有一定的抗炎作用，對造血系統有正向影響[27]，可能與當歸蛋白調節改變鐵調素水平、促進造血干細胞增殖活動有關[28]；與清熱涼血生地黃相伍，可補血不留瘀，活血不傷正。新方1五味子收斂固澀、益氣生津，大黃清瀉熱毒、破行瘀血；金銀花芳香清熱；朱砂清熱解毒、鎮驚安神，共奏清熱安神、化瘀止血之功。新方3、4相似，黃芩清熱止血，茯苓健脾寧心，冰片芳香開竅，配伍大黃清熱行瘀或配伍連翹清熱散結，可行清熱止血、開竅寧心之功。

本研究借助中醫傳承輔助平臺V2.5，對明清時期溫病專著中含芳香藥方劑在治療衛氣營血非典型傳變及溫病預防中，進行較為全面客觀的分析，為指導臨床應用及促進理論發展提供基礎。此外，關聯分析及新方分析的結果還需要結合中醫藥基本理論與臨床實踐做進一步驗證。