波生坦治療新生兒持續性肺動脈高壓有效性及安全性的Meta分析

李令雪 魏兵 楊明 李沫 賈京晶

（中國人民解放軍北部戰區總醫院新生兒科，遼寧沈陽 110016）

新生兒持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持續性增高，使由胎兒型循環過渡至正常成人型循環發生障礙，而引起的心房和/或動脈導管水平血液的右向左分流，臨床出現嚴重低氧血癥等癥狀［1］。新生兒重癥監護病房中因PPHN住院患兒約占4%，平均每1 000例活產兒中有1～2例發病，病死率超過10%［2］，其治療仍然是一個重要的臨床問題。已有研究表明PPHN患兒中血漿內皮素水平顯著升高，波生坦作為非選擇性內皮素受體拮抗劑，可阻斷內皮素與內皮素受體結合，抑制其介導的血管收縮作用，進而擴張肺血管和降低肺動脈壓力［3］。此外，內皮素受體還可作用于全身血管平滑肌細胞，使用波生坦時可能會出現低血壓及轉氨酶升高、肝功能衰竭等肝臟不良反應［4］。目前波生坦治療PPHN的有效性及安全性尚不完全確定。本研究旨在對波生坦治療PPHN的現有研究進行Meta分析，為臨床治療提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以波生坦、新生兒、持續性肺動脈高壓為中文檢索詞，以bosentan、Ro47-0203、newborn、infant、persistent pulmonary hypertension、persistent fetal circulation、persistent pulmonary hypertension of newborn、PPHN為英文檢索詞，計算機全面檢索中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及網絡雜志預發表平臺（medRxiv）等。數據庫檢索時間為各數據庫建庫至2021年8月31日。同時檢索相關文章的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：中文或英文發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：按照美國心臟協會和胸科協會制定的診療指南［5］確診為PPHN的新生兒；（3）干預措施：對照組為安慰劑或其他藥物治療，波生坦組為波生坦或波生坦聯合其他藥物治療；（4）結局指標：包括治療失敗率、肺動脈壓力、氧分壓、血氧飽和度、三尖瓣反流、住院時間、不良反應發生情況。

排除標準：（1）數據不完整無法利用或無有效數據提取的文獻；（2）動物/離體細胞實驗。

1.3 文獻篩選

由2名研究員獨自篩選文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻。然后閱讀全文依照納入標準及排除標準對初篩后的文獻行進一步篩選，進行交叉核對。若結果不一致，共同討論，并由第3名研究員裁決。提取資料包括：文獻的基本信息（作者、文獻發表年份）、研究類型、樣本量、樣本基本情況（性別、胎齡）、干預措施、結局等。

1.4 質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具［6］對納入的RCT進行質量評價，內容包括：（1）是否隨機分組；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）研究結局是否盲法評價；（5）研究結果數據是否完整；（6）是否存在選擇性報告結局指標；（7）是否存在其他偏倚等。針對納入文獻，對上述7項做出“是”（低風險）、“否”（高風險）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。任意1條被評為高偏倚風險時，則該文獻被認為偏倚風險高；每條都被評為低風險時，則該文獻被認為存在低風險偏倚；余認為偏倚風險不確定。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行數據處理。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）作為效應量；連續性變量采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示，均以治療前后的變化量進行統計學分析。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，根據I2定量判斷異質性的大小。若I2≤50%，且P≥0.10，表示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行分析。對可行亞組分析的研究根據治療方案、研究地域、藥物劑量進行亞組分析。可行敏感性分析的研究采用逐一剔除法進行敏感性分析。結果無法進行合并的研究行描述性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及基本特征

經過系統檢索，有1 537篇文獻進入初篩，按照納入及排除標準進行篩選后，最終納入8項研究［7-14］（文獻篩選流程見圖1），其中1項研究［8］在歐洲，7項［7，9-14］在亞洲（中國3項）。研究年限為2012～2021年。波生坦組給予波生坦或波生坦聯合其他藥物治療，共214例患兒；對照組患兒208例，予安慰劑或其他藥物治療。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 納入研究質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價，評價結果見圖2。納入的8項研究［7-14］均采用隨機方法，其中4項研究［7-9，11］實現了分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對研究結局盲法評價、研究結局數據完整且不存在選擇性報告研究結果，且無其他偏倚情況，故偏倚風險較小，為高質量研究；余4項研究［10，12-14］的研究結局數據完整且不存在選擇性報告研究結果，但可能存在其他偏倚風險，為中等質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療失敗率6項研究［7-8，10，12-14］報道了治療失敗率。各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.62），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，波生坦組的治療失敗率低于對照組，差異有統 計 學 意 義（RR=0.23，95%CI：0.12～0.46，P＜0.001），見圖3。

2.3.2 肺動脈壓力4項研究［10，12-14］報道了肺動脈壓力。各研究間異質性較低（I2=14%，P=0.32），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，波生坦組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組，差異有統計 學 意 義（MD=-11.79，95%CI：-14.85～-8.73，P＜0.001），見圖4。

2.3.3 氧分壓2項研究［12-13］報道了氧分壓。異質性檢驗顯示這2項研究間異質性高（I2=93%，P=0.0002）。進一步行異質性分析，發現這2項研究的治療方案、研究地域、藥物劑量均一致，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，波生坦組氧分壓的上升幅度大于對照組，差異有統計學意義（MD=10.21，95%CI：2.96～17.46，P=0.006），見圖5。

2.3.4 血氧飽和度2項研究［12-13］報道了血氧飽和度的變化。異質性檢驗顯示這2項研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.45），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，波生坦組血氧飽和度的上升幅度高于對照組，差異有統計學意義（MD=8.30，95%CI：6.05～10.56，P＜0.001），見圖6。

2.3.5 三尖瓣反流2項研究［9，11］報道了三尖瓣反流。異質性檢驗顯示這2項研究間異質性較高（I2=85%，P=0.009）。分析異質性來源可知，這2項研究的藥物劑量及研究地域相同，但其中1項研究［9］為波生坦聯合其他藥物治療，另1項研究［11］為單用波生坦治療，結合臨床考慮存在臨床異質性，故行描述性分析。Fatima等［9］研究表明治療前波生坦組與對照組三尖瓣反流程度差異無統計學意義［（65.52±9.79）mm Hg vs（64.70±9.92）mm Hg，P=0.68］，治療后波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對 照 組［（41.66±9.47）mm Hg vs（53.30±9.35）mm Hg，P＜0.001］。Farhangdoust等［11］的研究描述治療前波生坦組三尖瓣反流程度大于對照組，治療后顯示波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對 照 組［（40.44±5.90）mm Hg vs（45.26±8.47）mm Hg，P=0.04］。

2.3.6 住院時間3項研究［8-9，11］報道了住院時間。各研究間異質性較低（I2=14%，P=0.31），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，波生坦組的住院時間短于對照組，差異有統計學意義（MD=-1.35，95%CI：-1.96～-0.74，P＜0.001），見圖7。

2.3.7 不良反應5項研究［7-9，11，14］提及了治療后不良反應的發生情況。因其不良反應類型不同無法進行合并分析，故行描述性分析。Mohamed等［7］報道：波生坦組出現1例支氣管肺發育不良，1例氣道反應性增高；對照組發生3例神經系統疾病，2例支氣管肺發育不良，1例氣道反應性增高。Steinhorn等［8］報道：波生坦組治療后出現3例貧血，3例水腫，2例嘔吐；對照組僅有1例貧血。Fatima等［9］和Farhangdoust等［11］均報道波生坦治療后未發現低血壓等不良反應。Vijay Kumar等［14］發現波生坦治療后有2例肝功能異常，對照組未發現肝功能異常等不良反應。

2.4 亞組分析

2.4.1 治療方案關于治療失敗率的6項研究中［7-8，10，12-14］，波生坦組可分為波生坦聯合其他藥物組及單用波生坦組，分別進行合并分析。結果顯示：波生坦聯合其他藥物治療組［12-14］治療失敗率 小 于 對 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；單用波生坦治療組［7-8，10］治療失敗率亦小 于 對 照 組（RR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P＜0.001）。

波生坦聯合其他藥物治療的3項研究［12-14］對肺動脈壓力的變化進行了報道，對其進行合并分析顯示，波生坦聯合其他藥物組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.4.2 地域治療失敗率的研究按照地域可分為3項國內研究［10，12-13］和3項國外研究［7-8，14］。結果顯示：國內研究中［10，12-13］波生坦組治療失敗率小于對照組（RR=0.18，95%CI：0.05～0.58，P=0.004）；國外研究中［7-8，14］波生坦組治療失敗率亦小于對照組（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。

對3項國內關于肺動脈壓力的研究［10，12-13］合并分析顯示，波生坦組肺動脈壓力的下降幅度大于對照組（MD=-11.39，95%CI：-14.78～-8.01，P＜0.001）。

2.4.3 藥物劑量對藥物劑量相同的研究［12-14］［1 mg/(kg·次)，q12h］的治療失敗率及肺動脈壓力進行合并分析，結果顯示：波生坦組治療失敗率 小 于 對 照 組（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；肺動脈壓力下降幅度大于對照組（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個文獻的方法對研究結局行敏感性分析，結果均與剔除前一致，見表2。

表2 波生坦治療失敗率、肺動脈壓力及住院時間的敏感性分析

3 討論

PPHN主要病理特征為持續高水平的肺動脈血管阻力，血管反應性增高，平滑肌重建障礙和血管生成減少［15］。目前PPHN的治療方法包括支持治療，以及使用肺復張和藥物血管擴張劑等，其主要目的是降低肺血管阻力［4］。內皮素（endothelin，ET）是內皮細胞合成的血管收縮劑，ET-A介導的收縮功能增加與ET-B介導的舒張功能減少，可能導致PPHN的發生［16］。波生坦作為一種非特異性內皮素受體拮抗劑，在成人及兒童肺動脈高壓的療效均得到了證實，但臨床對波生坦治療PPHN的報道尚少。

本Meta分析結果顯示，PPHN患兒應用波生坦與未用波生坦比較：治療失敗率低；肺動脈壓力下降幅度大于對照組；氧分壓上升幅度大于對照組；三尖瓣反流程度小于對照組；血氧飽和度上升幅度大于對照組；住院時間短于對照組。這與Goissen等［17］及Nakwan等［18］的研究結果一致。此外，Radicioni等［19］報道了1例28周的PPHN早產兒接受波生坦治療后肺動脈壓力及血氧飽和度也得到改善，因此我們推測PPHN患兒應用波生坦治療有效，且可能不受胎齡的影響。波生坦可同時結合ET-A和ET-B，導致二者介導的收縮功能減少和舒張功能增加，進而實現肺血管的擴張，降低肺動脈壓力，改善氧合。本Meta分析納入研究的樣本量小，大多數研究為足月兒，未來仍需更多的RCT進一步評估驗證該結論。在對治療方案、研究地域及藥物劑量影響波生坦療效的分層分析中，提示單用波生坦或波生坦聯合其他藥物，以及波生坦在國內或國外應用的波生坦組治療失敗率均小于對照組，肺動脈壓力下降幅度均大于對照組，結果與未分層前相同，與Maneenil等［20］對40例PPHN患兒進行回顧性研究的結果也相符。由此推斷，單用波生坦或波生坦作為輔助治療對PPHN患兒均有效。對所納入的研究進行敏感性分析，顯示結果未產生影響，提示該結論較為可靠。

波生坦在全身血管平滑肌細胞上表達時，可能會出現低血壓、肝功能異常和肝功能衰竭等不良反應［4］。藥物性肝損傷是波生坦在治療成人肺動脈高壓中最常見的不良反應［21］。本Meta分析有5項研究提及了不良反應，波生坦治療的主要不良反應包括肝功能異常、貧血和水腫。貧血及水腫的出現可能是由于波生坦抑制ET保護紅細胞和利鈉的作用［22］。Radicioni等［19］及Maneenil等［20］研究報道了應用波生坦治療期間出現短暫低血壓的情況，而本Meta分析所納入文獻無低血壓的報道，考慮可能與個體差異或樣本量大小有關。因此，在使用波生坦治療時要警惕低血壓，監測肝功能，并注意其他不良反應的發生。

本Meta分析的局限性：（1）所納入文獻的樣本量較小，可能對研究結果產生一定的影響；（2）不良反應類型不同，無法進行合并分析，安全性需進一步評估；（3）納入研究數量較少，未進行發表偏倚分析。

綜上所述，當前證據表明，PPHN新生兒單用波生坦或波生坦作為輔助治療均可降低治療失敗率、肺動脈壓、住院時間，提高氧分壓和血氧飽和度，但使用波生坦治療時要監測肝功能，并注意其他不良反應的發生。臨床上尚需要更多規模較大的高質量的RCT進一步加以驗證，為PPHN的治療提供更可靠的循證學依據。