基于CiteSpace 知識圖譜的小金制劑研究熱點與趨勢分析*

蘇泰安 ，黃玉普 ，吳大章 ，，王 森 ，姜 嵐

（1. 太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 401366； 2. 遵義醫科大學，貴州 遵義 563003；3. 四川省第二中醫醫院，四川 成都 610031）

小金制劑源于中醫經典名方小金丹，有丸劑、膠囊劑、片劑等多種劑型，由麝香、楓香脂、木鱉子、草烏、地龍、乳香、沒藥、當歸、五靈脂、墨炭10味中藥組方，具有散結消腫、祛瘀止痛功效，主要用于痰氣凝滯所致瘰疬、癭瘤、乳巖、乳癖等［1］。隨著小金制劑的臨床應用越來越廣泛，有關臨床療效、藥劑學、藥物經濟學等研究［2-12］增多，但尚無相關文獻計量學統計報道。CiteSpace 軟件是一款多元、分時、動態的引文可視化分析軟件，適用于計量和科學文獻數據信息的分析。本研究中運用CiteSpace軟件，以可視化手段分析并總結了小金制劑相關研究的現狀、發展趨勢、前沿及熱點，為其后續研究、開發及臨床應用提供參考［13-14］。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

采用計算機檢索中國知網（CNKI），選擇醫藥衛生科技學科領域，檢索時段設置為自建庫起至2021年4月，以“小金片”“小金膠囊”“小金丹”“小金丸”“小金制劑”為主題詞進行檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準：以小金制劑為主題的期刊論文。

排除標準：重復發表；報紙；會議；消息；摘要。

1.3 研究方法

將篩選后的納入文獻以Refworks 格式導出，導入CiteSpace 5.0.R1 軟件，并用自帶格式轉換功能轉換為“download_X.txt”格式后進行分析。軟件功能與參數設置：時間分區設置為1957 年至2021 年；主題詞默認全選；節點類型為作者、機構和關鍵詞，時間切片分別設為1，1，2年；每個切片閾值TopN設為50；圖譜修剪算法采用 Pathfinder，其中，Pruning sliced networks 和 Pruning the merged network 為網絡輔助裁剪策略，簡化網絡，使圖譜更清晰。

1.4 數據可視化

根據各參數設置，從發文趨勢，作者、機構合作網絡，關鍵詞共現、聚類及突現等方面分析納入文獻，繪制小金制劑研究進展的知識圖譜，并分析圖譜信息。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出文獻738篇，通過篩選，最終納入395篇。

2.2 發文趨勢

小金制劑相關文獻首次出現于1957 年，1957 年至1983年是小金制劑研究的起始時期，年發文量不足5篇；1984 年至2015 年的年發文量呈波動性增長；2016 年至2020年是發文量的快速增長期，整體年發文量是1957年至 1983 年的 7.70 倍；2021 年 1 月至 4 月發文量為 2 篇。詳見圖1。

圖1 發文量年度趨勢圖Fig.1 Annual trend map of the number of literature published

2.3 作者合作網絡分析

納入的395 篇文獻中，共包含作者667 人。其中，肖飛發文量最高（11 篇），發文量不少于3 篇的高產作者31 人（4.65%），發文量2 篇的作者69 人（10.34%）。詳見表1。

表1 發文量不少于3篇的作者Tab.1 Authors with no less than three literature

由圖 2 可知，獲得節點 667 個，連線 852 條，圖譜密度為0.003 8。由圖3 可知，發文量不少于3 篇的作者合作網絡圖譜較分散。31 位高產作者形成4 個研究團隊，不同團隊間合作較少，但團隊內合作緊密。以肖飛、裴學軍、趙剛等為核心的團隊規模最大，之間的連線均較粗，合作次數較多，研究內容廣泛，涉及臨床療效、藥物經濟學、含量測定等，但主要研究方向為藥物經濟學和治療乳腺增生的療效；以韓麗、張定堃、許潤春等為核心的團隊的發文量次之，主要進行含量測定、化學成分識別、化學指紋圖譜、制劑質量評價等藥劑學研究；以謝佐福、陳玲等為核心的團隊主要研究藥物對肝癌細胞生長的影響等；劉建軍、任意、康國強團隊主要研究小金膠囊治療甲狀腺疾病的臨床療效。另外，圖譜中散在的節點提示，部分研究者獨立進行研究或兩兩合作進行研究。

圖2 作者合作網絡圖譜Fig.2 Cooperation network map of authors

圖3 發文量不少于3篇的作者合作網絡圖譜Fig.3 Cooperation network map of authors with no less than three literature

2.4 機構合作網絡分析

納入文獻涉及研究機構385家，發文量不少于10篇的有2 家（0.52%），3～10 篇的有18 家（4.68%），3 篇以下的有365 家（94.81%），其中發文量最高的是健民藥業集團（17篇）。發文量不少于3篇的機構見表2。

表2 發文量不少于3篇的機構Tab.2 Institutions with no less than three literature

由圖 4 可知，獲得節點 385 個，連線 200 條，圖譜密度為0.002 7，表明機構間合作不緊密。發文量不少于3篇的機構合作網絡圖譜見圖5，各發文機構不同地域間有一定合作，如健民藥業集團、北京中醫藥大學、暨南大學、湖北中醫藥大學間存在合作。

圖4 機構合作網絡圖譜Fig.4 Cooperation network map of institutions

圖5 發文量不少于3篇的機構合作網絡圖譜Fig.5 Cooperation network map of institutions with no less than three literature

2.5 關鍵詞可視化分析

關鍵詞共現分析：由圖6 可知，獲得節點504 個，連線1 139 條，網絡密度為0.009 0。共得到504 個關鍵詞，出現頻次不少于10 次的關鍵詞有12 個，其中小金丸出現頻次最高（155 次），除小金丹、小金膠囊、小金片等高頻關鍵詞外，主要與治療甲狀腺和乳腺增生疾病相關，如“乳腺增生”“結節性甲狀腺腫”等；涉及藥物分析方面，如“氣相色譜法”“高效液相色譜法”“主成分分析法”等。詳見表3。計算小金制劑研究領域關鍵詞中介中心性，得到14 個高中心性關鍵詞（中介中心性≥0.1）。詳見表4。

表3 頻次不少于10次的關鍵詞Tab.3 Keywords with a frequency of no less than 10 times

表4 高中心性關鍵詞Tab.4 Keywords of high centrality

圖6 關鍵詞共現網絡圖譜Fig.6 Network map of keywords co-occurrence

關鍵詞聚類分析：采用局部線性回歸（LLR）算法，對關鍵詞進行聚類分析，結果見表5；形成關鍵詞聚類圖譜15個（見圖7），模塊化Q值為0.8484>0.3，平均輪廓值（S）為0.787 > 0.7，提示網絡社團結構顯著，聚類成員一致性高，聚類結果高效率令人信服。各聚類團塊間交互疊錯，聯系緊密，聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#8、#9、#10、#12、#14為小金制劑臨床療效研究；#6為小金制劑的安全性研究；#7 為小金制劑的藥物經濟學、合理用藥研究；#11、#13 為小金制劑的制劑研究。對上述聚類范圍較大的聚類團塊進行分析，結果見表5。小金丹（#0）：包含異病同治、肝癌細胞、頸部腫塊、病案舉例、研究進展等關鍵詞，主要為抗肝腫瘤藥效研究，對頸部腫塊疾病的異病同治等；小金丸（#1）：包含慢性盆腔炎、附件包塊、乳腺導管擴張癥、動物實驗等關鍵詞，主要圍繞治療慢性盆腔炎、附件包塊等疾病及相關作用機制；小金片（#2）：包含乳腺單純性囊腫、子宮肌瘤、橋本氏甲狀腺結節等關鍵詞，主要為治療乳腺單純性囊腫等疾病的臨床研究；小金膠囊（#7）：包含藥物經濟學、合理使用、活血散結等關鍵詞，主要圍繞小金膠囊的功能主治進行藥物經濟學和合理用藥評價；成膜材料（#11）：包含給藥系統、劑型研究、緩控釋制劑、泡騰片等關鍵詞，主要圍繞小金制劑的制劑開發研究。

表5 關鍵詞聚類分析結果Tab.5 Results of keyword clustering analysis

圖7 關鍵詞聚類圖譜Fig.7 Network map of keywords clustering

關鍵詞突現分析：由圖8 可知，1957 年至2001 年是小金丹的相關研究階段，研究歷史較久遠；1976 年至1990年是與中藥聯用的相關研究階段；2003年至2013年是小金丸的相關研究階段；2013 年至2019 年是小金制劑治療結節性甲狀腺腫的研究階段；自2013 年起是小金制劑與左甲狀腺素鈉片聯合治療甲狀腺結節的相關研究階段，該類研究至今仍在持續；2016 年至今對小金片開展包括臨床療效的相關研究；2018 年開始小金膠囊的相關研究，并持續至今。

圖8 被引次數最多的前9個關鍵詞突現分析Fig.8 Burst analysis of the top nine keywords cited the most times

3 討論

本研究中運用CiteSpace 5.0. R1 軟件，對納入的395 篇小金制劑相關文獻的作者、機構、關鍵詞進行可視化分析，并繪制知識圖譜，直觀展示了小金制劑相關文獻的發文趨勢、作者與機構合作特征，并展現了小金制劑目前的主要研究內容，提示了研究熱點及未來研究方向。

小金制劑研究文獻的發文量呈波動性增長，提示小金制劑研究受到持續的關注，且2016 年以來是其現代研究的快速發展期。關鍵詞分析顯示，小金制劑研究的側重方向主要從臨床療效、安全性、藥物成分、劑型、制劑工藝及藥物經濟學、合理用藥等方面對小金制劑進行。通過計算研究領域關鍵詞的中介中心性［15-16］，發現小金制劑研究中關注度高、影響力大的熱點主要集中在臨床研究，包括采用中藥聯合小金制劑的臨床研究。如曾飛劍等［17］應用小金丸聯合夏枯草膠囊治療乳腺囊性增生癥（肝郁痰凝型），2～3 個療程獲得滿意療效。李雪［18］應用小金膠囊聯合中藥面膜治療中重度痤瘡（痰瘀結聚證）有效，且可改善皮損癥狀、中醫證候積分和生活質量。有學者開展了劑型改造等方面的研究，如制成漂浮緩釋膠囊提高藥物生物利用度［19］，制成小金分散片提高溶出速率［20］等。目前，小金制劑已廣泛應用于乳腺增生、子宮內膜異位癥、慢性盆腔炎、非細菌性前列腺炎、男性尿道炎后綜合征、甲狀腺腫、帶狀皰疹后遺神經痛、痤瘡等疾病中。用藥安全性也是目前研究的熱點內容，葉正華等［21］研究發現，小金丸不良反應多發生于用藥早期，且遵循藥品說明書藥品必要警示、辨證施治是減少不良反應的重要途徑。目前上市的小金制劑包括小金丸、小金膠囊、小金片，相關藥品不良反應時有發生［22-23］。2019 年，國家藥品監督管理局發布了《關于修訂小金制劑說明書的公告》，增加了用藥禁忌“孕婦禁用”字樣，以及“皮膚、消化系統、頭痛、頭暈”等不良反應提示。方中，含有毒性藥材制草烏，以及易引起不良反應的麝香、木鱉子、乳香等。故生產過程中應嚴控原藥材質量，臨床應用時應注意用藥劑量及個體化。此外，其劑型、生產工藝、質量標準等方面存在的問題也易引發藥品不良反應［24］。目前，已有質量控制等方面的研究，如以中藥粒子設計技術改善小金丸混合均勻性［25］、生物堿類成分含量測定［26］、小金膠囊的化學成分及指紋圖譜研究［27］等。但小金制劑相關藥學研究仍較薄弱，還需深入研究，提高產品的質量標準和質量，以提高用藥安全性和有效性。

本研究中關鍵詞突現分析提示，小金片和小金膠囊臨床應用范圍不斷擴大，臨床療效研究已成為目前的熱點研究內容，特別是治療甲狀腺結節有望持續作為研究熱點［28］。

本研究的局限性在于，研究主題是中成藥小金制劑，國外相關研究文獻少，研究方向差異大，研究趨勢及熱點的參考價值有限，故未對國外相關文獻進行文獻計量分析。CiteSpace 軟件在展現和分析領域內的研究內容、熱點及預測未來研究趨勢方面方便、快捷、直觀，但受軟件設計限制，目前只能檢索CNKI 中文數據庫，導致檢索文獻數據不全面。未來研究應采用更優化、更先進的軟件，更完善的計量方法，以促進小金制劑研究的科學、準確、全面發展。