麝香保心丸聯合雙聯抗血小板藥治療進展性腦梗死臨床觀察*

王文蕾，莊緒娟，房金妮，于曉輝，孫紅國

（山東第一醫科大學附屬青島醫院·山東省青島市城陽區人民醫院，山東 青島 266109）

進行性腦梗死是發生于缺血性腦梗死后的神經功能缺損疾病，多發于腦梗死發病后6 h 至7 d，是導致其重度殘疾和死亡的重要因素。腦梗死的發生機制與內膜損傷引起的動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板活化、促進血小板黏附、活化、聚集等促進血栓形成的因素有關［1］。其中，血小板聚集是影響腦梗死發生的重要因素，改善血小板聚集是臨床治療的重要措施。臨床常用的溶栓治療并不適合大多數患者，抗血小板聚集治療是應用最廣泛的方法［2］。阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，2 種藥物合用優于藥物單用，但長期合用可能有更高的藥物出血風險［3］。麝香保心丸可開竅止痛、益氣強心，可改善血管內皮細胞功能，減少神經功能障礙［4］。本研究中探討了麝香保心丸聯合阿司匹林減量治療進展性腦梗死的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》診斷標準［5］，聯合核磁共振成像和頭顱CT確診；進展性腦梗死；發病時間在48 h 內；神經功能障礙癥狀逐漸加重；拒絕接受血管內治療或靜脈溶栓治療。本研究方案通過我院醫學倫理委員會批準（倫理編號為2016017），患者及家屬簽署知情同意書。

排除標準：血小板、凝血功能等異常，出血傾向；抗血栓治療禁忌證；腦出血或大手術史；妊娠期或哺乳期；對研究中所用藥物過敏；嚴重器官功能障礙或惡性腫瘤；精神疾病或認知障礙；中途轉院或失訪。

病例選擇與分組：采用分層多級抽樣，公式為N=［Uασ/δ］，Uα為檢驗水準α 所對應的U值，σ為總體標準差，δ為容許誤差。根據預試驗結果，可以得出標準差σ=1.09，取α=0.05，δ=0.1，樣本量為132 例，考慮分析存在10%～15%的失訪率和抽樣誤差，樣本擴展到146 例。依據我院實際情況，按高級中樞損傷嚴重程度評定量表（MESSS）評分判定進展程度，分為輕度進展（0～15分）、中度進展（16～30分）、重度進展（31～45分），以5∶3∶2 的比例隨機抽樣，采用前瞻性分析法，選取我院2019 年1 月至2020 年1 月收治的進展性腦梗死患者146例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各73例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=73）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=73）

1.2 方法

對照組患者口服阿司匹林維C腸溶片（北京太洋藥業股份有限公司，國藥準字H11022422，規格為阿司匹林0.25 g，維生素C 25 mg），每次200 mg，10 d 后調整為每次100 mg；聯合口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20203616，規格為每片75 mg<按C16H16ClNO2S計>），每次75 mg，每日1次。

觀察組患者在對照組治療基礎上加用麝香保心丸（上海和黃藥業有限公司，國藥準字Z31020068，規格為每丸重22.5 mg），每次4 粒，每日3 次。兩組患者均連續治療21 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）血液流變學。治療前后，取患者清晨空腹時靜脈血5 mL，采用GD3LBY - N6 型全自動自清洗旋轉式粘度計（西化儀<武漢>科技有限公司，80孔）檢測血漿黏度、低切全血黏度、高切全血黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原。2）炎性因子。治療前后，取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子 - α（TNF- α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的水平。3）血管內皮功能指標。采集所有患者外周血標本并分離血清，將凋亡細胞裂解后高速離心，在微定量板上吸附組蛋白體，取上清液，加入辣過氧化物酶標記的抗DNA 抗體，加入酶底物，依據顏色反應程度行抗體定量，包括一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、血管內皮生長因子（VEGF）。

療效判定：采用神經功能缺損（NIHSS）量表評估［6］臨床等不良反應療效。NIHSS評分減少不低于90%為基本痊愈；減少46%～89%為顯效；減少18%～45%為進步；減少小于18%為無變化；增大超過18%為惡化。總有效=基本痊愈+顯效+進步。

不良反應：記錄并統計血尿、上消化道出血、梗死后出血、咯血、皮膚黏膜淤斑、血紅蛋白進行性下降等不良反應的發生率。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者血液流變學指標水平比較（，n=73）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（，n=73）

表2 兩組患者血液流變學指標水平比較（，n=73）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（，n=73）

注：與本組治療前比較，#P < 0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，#P < 0.05（for Tab.2 - 5）.

組別觀察組對照組t 值P 值血漿黏度（mPa·s）治療前2.16±0.26 2.15±0.24 1.926 0.055治療后1.22±0.18#1.71±0.20#2.014 0.048低切全血黏度（mPa·s）治療前12.14±1.31 12.17±1.24 1.623 0.084治療后7.60±1.16#10.23±1.23#2.346 0.024高切全血黏度（mPa·s）治療前6.72±0.91 6.73±1.06 1.790 0.070治療后3.91±0.68#5.48±1.30#2.430 0.015紅細胞比容（%）治療前50.80±4.76 50.81±5.15 1.248 0.098治療后31.26±4.36#42.22±3.65#4.665 0.004纖維蛋白原（g/L）治療前5.50±0.56 5.55±0.52 1.730 0.080治療后3.31±0.50#4.22±0.53#2.286 0.016

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，n=73）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（，n=73）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，n=73）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（，n=73）

組別IL-1（ng/L）治療前68.35±5.38 67.05±6.22 1.618 0.085治療后18.75±3.56#29.69±4.31#2.274 0.035 hs-CRP（μg/mL）治療前6.24±1.36 6.20±1.46 1.756 0.073 IL-6（ng/L）治療前341.36±26.45 350.46±27.69 1.957 0.052治療后128.45±15.69#215.46±20.36#4.763 0.003 TNF- α（ng/L）治療前57.48±6.36 55.69±7.13 1.819 0.067治療后26.05±5.16#36.81±4.36#2.374 0.020 MMP-9（μg/L）治療前189.75±16.39 192.45±15.46 1.517 0.095治療后3.56±1.23#5.02±1.31#2.430 0.015觀察組對照組t 值P 值治療后138.49±15.46#145.57±12.37#4.029 0.006

表4 兩組患者血管內皮活性物質水平比較（，n=73）Tab.4 Comparison of levels of vascular endothelial active substances between the two groups（，n=73）

表4 兩組患者血管內皮活性物質水平比較（，n=73）Tab.4 Comparison of levels of vascular endothelial active substances between the two groups（，n=73）

組別觀察組對照組t 值P 值NO（U/mL）治療前69.05±4.55 68.63±5.26 1.843 0.063治療后40.48±5.16#57.15±4.96#2.274 0.035 ET-1（ng/mL）治療前60.89±5.12 61.24±4.78 1.952 0.053治療后83.56±4.63#70.68±5.63#2.263 0.039 VEGF（ng/mL）治療前144.78±5.62 142.59±4.98 1.875 0.061治療后290.45±51.26#191.48±41.69#2.021 0.045

表5 兩組患者不同時刻的NIHSS評分比較（，分，n=73）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time（，point，n=73）

表5 兩組患者不同時刻的NIHSS評分比較（，分，n=73）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time（，point，n=73）

組別觀察組對照組t 值P 值治療前6.64±2.56 6.69±2.59 1.783 0.071治療后12 h 6.82±2.34 7.35±2.45 2.293 0.027治療后24 h 6.36±2.21 7.57±2.55 4.137 0.005治療后48 h 5.55±1.48 6.68±2.13 2.175 0.041治療后7 d 4.73±0.87 6.04±2.57 2.419 0.018治療后14 d 4.09±1.76 5.44±1.91 2.021 0.045治療后21 d 3.36±1.17 4.77±2.05 2.435 0.013

表6 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=73］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=73］

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=73］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=73］

3 討論

原位梗死面積擴大、繼發性腦水腫、再灌注損傷、出血性轉換、系統性并發癥等均可引起進行性腦梗死，新發梗死灶和梗死面積逐漸增大是臨床醫師的主要關注點。當主動脈粥樣硬化斑塊破裂時，機體釋放大量炎性因子，促進血栓形成，導致管腔進一步狹窄和進行性加重，血栓和血栓反復脫落，載體動脈的斑塊擴張或在穿支動脈起始部位形成血栓，造成阻塞［7］。此時，已失去靜脈溶栓治療的時間窗，不能進行溶栓治療，抗血小板聚集是主要治療方法。

阿司匹林是環氧合酶抑制劑類抗血小板聚集藥物，能抑制乙酰化環氧酶活性，進而抑制前列腺素H2產生，減少血栓素A2的表達，發揮抗血小板聚集作用［8］；還能通過抑制前列腺素而減輕其誘發的炎性反應，改善腦梗死患者的炎性反應狀態；同時還可抑制組胺、緩激肽等對痛覺的刺激分子表達，發揮鎮痛效果。但前列環素還能舒張血管，故阿司匹林在抑制血栓素A2合成時對前列環素的表達也產生了抑制，增大了出血傾向［9］。氯吡格雷可通過肝細胞色素P450同工酶的生物轉化，選擇性地抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合，從而抑制其介導的糖蛋白復合物的激活。氯吡格雷可抑制血小板聚集和血栓形成，且口服可快速吸收［10］，但在肝細胞激活過程中相對遲緩，早期抗血栓效果較差，且某些患者缺乏肝細胞色素P450酶，無法激活氯吡格雷。因此，不同患者使用氯吡格雷對血小板的抑制作用不同，臨床常將氯吡格雷與阿司匹林聯合使用，以獲得穩定的抗栓效果［11］。

進展性腦梗死患者可能因惱怒憂思、勞倦、飲食不節而致中氣受損、脾失健運，最終導致痰瘀阻滯經絡，或因正氣虛弱、血型緩慢而致血脈瘀阻，最終造成血液流動性降低和血液黏稠度升高而形成血栓［12］。中醫治療的關鍵為生新通絡和活血化瘀。麝香保心丸方中，麝香活血化瘀、開竅止痛，為君藥；人參益氣行滯，肉桂溫陽通脈、蟾酥開竅之痛，蘇合香芳香溫通，共為臣藥；人工牛黃開竅醒神，冰片開竅止痛，共為佐藥。諸藥合用，共奏芳香溫通、開竅止痛、益氣強心之功效［13-14］。本研究結果顯示，觀察組患者神經缺損和神經行為學改善，促進內皮素水平升高，在一定程度上減少不良反應的發生，但并未表現出明顯的臨床意義，說明聯合使用麝香保心丸后的臨床治療仍有較佳的安全性。兩組觀察時間僅為21 d，無法明確長期使用麝香保心丸+雙抗的安全性，還需作進一步研究。

綜上所述，麝香保心丸聯合雙聯抗血小板藥物治療進展性腦梗死療效較好，能改善患者的血液流變學指標、炎性因子水平和血管內皮狀態，且短期安全性良好。