基于OpenFDA 數(shù)據(jù)庫挖掘與評價達(dá)托霉素上市后的不良反應(yīng)*

展敬倫 ，石 健 ，柴 雙 ，劉曉東

（1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110004；2. 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院第二臨床藥學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110001）

達(dá)托霉素是新型環(huán)脂肽類抗菌藥物，從玫瑰孢鏈霉菌的發(fā)酵液中提取獲得，對革蘭陽性菌的殺滅作用較好。其由美國Cubist 公司研發(fā)［1］，于 2003 年獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療由革蘭陽性菌導(dǎo)致的復(fù)雜性皮膚及軟組織感染，2006 年被批準(zhǔn)用于治療由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。其作用機制與其他抗菌藥物不同，可在游離鈣離子存在的條件下將其尾部插入細(xì)菌細(xì)胞膜中，形成離子外流通道［2-3］，當(dāng)鉀離子通過時，細(xì)胞膜快速去極化，破壞細(xì)菌DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的生物合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌非裂解性死亡。隨著達(dá)托霉素的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)（ADR）日漸增多。2010 年，F(xiàn)DA 警示在靜脈注射達(dá)托霉素時應(yīng)警惕嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。FDA 公共數(shù)據(jù)開放項目（OpenFDA）數(shù)據(jù)庫于2004年6月正式啟動［4］，基于云平臺技術(shù)可自動更新數(shù)據(jù)。本研究中檢索了OpenFDA藥品不良事件數(shù)據(jù)庫中達(dá)托霉素ADR的相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行匯總與分析，以保障臨床安全、合理用藥。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索

數(shù)據(jù)來源于OpenFDA 藥品不良事件數(shù)據(jù)庫中的API 模塊。進(jìn)入 API 模塊中的“How to use the API”板塊，了解并學(xué)習(xí)關(guān)于API 模塊的使用方法；選擇“Explore the API with an interactive chart”板塊，利用平臺自帶的交互式圖表板塊，根據(jù)研究需求檢索數(shù)據(jù)，可在“view”框中選擇相應(yīng)的字段，在灰色輸入框中輸入相應(yīng)術(shù)語查詢數(shù)據(jù)庫。

1.2 研究方法

以“達(dá)托霉素”為目標(biāo)藥物，以O(shè)penFDA 數(shù)據(jù)庫中的APIs 模塊為基礎(chǔ)，采用數(shù)據(jù)庫交互式圖表板塊進(jìn)行訪問。以“daptomycin”為字段在“patient.drug.medicinalproduct”中進(jìn)行檢索，結(jié)合本研究所需數(shù)據(jù)，在“view”框和灰色自定義參數(shù)搜索框中選擇或輸入不同的計數(shù)字段和查詢字段，獲得所需數(shù)據(jù)及圖表。檢索時段為2004年1月1日至2021年10月31日。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告

年度分布：共檢索到達(dá)托霉素ADR 報告4 301 份，ADR報告年度報告數(shù)量整體呈增長趨勢。詳見圖1。

圖1 達(dá)托霉素ADR報告年度分布Fig.1 Annual distribution of ADR reports of daptomycin

上報人員職業(yè)分布：見表1。

表1 達(dá)托霉素ADR上報人員職業(yè)分布（n=4 301）Tab.1 Occupational distribution of personnel reporting ADR of daptomycin（n=4 301）

國家分布：4 301 份 ADR 報告中，共 4 264 份報告注明了國家，排名前5 的國家分別為美國、法國、英國、意大利、西班牙，分別報告2 263，486，342，194，187份。

嚴(yán)重程度：嚴(yán)重ADR 分別報告住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病，共5 446 例次，且每份報告中可能上報多種ADR。其中，住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病分別為2 151 例次（39.50%）、654 例次（12.01%）、412例次（7.57%）、79例次（1.45%）、2 150例次（39.48%）。

類型分布：應(yīng)用達(dá)托霉素后出現(xiàn)的ADR 類型排名前10 的見表2，涉及肌肉骨骼系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。

表2 達(dá)托霉素排名前10的ADR類型分布（n=2 248）Tab.2 Type distribution of top ten ADR of daptomycin（n=2 248）

2.2 患者情況

性別和年齡：應(yīng)用達(dá)托霉素出現(xiàn)ADR 的患者中，男2 393 例（55.64%），女1 554 例（36.13%），未知354 例（8.23%）；報告中明確注明年齡的374 例，主要分布在19～64歲。詳見表3。

表3 達(dá)托霉素ADR報告中患者年齡分布Tab.3 Age distribution of patients in ADR reports of daptomycin

適應(yīng)證：4 301 份達(dá)托霉素的 ADR 報告中，1 048 份適應(yīng)證項缺失，且每份報告中可能填寫多個用藥目的或適應(yīng)證。除缺失外，報告數(shù)排名前5的適應(yīng)證見表4。

表4 達(dá)托霉素ADR報告排名前5的適應(yīng)證分布（n=1 464）Tab.4 Distribution of indications in the top five ADR reports of daptomycin（n=1 464）

轉(zhuǎn)歸情況：4 301 份 ADR 報告中，2 644 份明確注明患者轉(zhuǎn)歸情況。詳見表5。

表5 達(dá)托霉素ADR報告中患者的轉(zhuǎn)歸情況（n=4 301）Tab.5 Outcome of patients in datamycin ADR reports（n=4 301）

3 討論

達(dá)托霉素由美國Cubist公司研發(fā)，于2003年9月在美國上市［1］，故美國提交ADR 的報告最多（2 263 份），超總報告數(shù)的1/2。4 301 份有關(guān)達(dá)托霉素的ADR 報告中，導(dǎo)致住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病的嚴(yán)重ADR報告5 446例次，可能與人們更重視嚴(yán)重ADR的上報有關(guān)。

達(dá)托霉素導(dǎo)致的ADR 類型中，發(fā)生次數(shù)最多的是發(fā)熱（350 份）和寒戰(zhàn)（277 份）；橫紋肌溶解和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎報告較多，分別為202 份和205 份，均屬達(dá)托霉素的罕見ADR，出現(xiàn)此情況則預(yù)示病情嚴(yán)重、危及生命。橫紋肌溶解與達(dá)托霉素破壞橫紋肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能有關(guān)，橫紋肌細(xì)胞受到損傷或破壞后，將肌紅蛋白、肌酸激酶（CK）等細(xì)胞內(nèi)容物釋放到血液循環(huán)中，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀［5］，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、醬油色尿或濃茶色尿等。但臨床表現(xiàn)此典型癥狀的病例數(shù)不足10%［6］，故需檢測相應(yīng)的血液成分進(jìn)行輔助診斷。普遍認(rèn)為，血清CK 值高于正常范圍（18.0～198.0 U/ L）上限的5 倍（> 1 000 U/L）即可診斷為橫紋肌溶解［7］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素對橫紋肌的影響主要取決于2次的給藥時間間隔，而非血藥濃度峰值或血藥濃度- 時間曲線下面積［8］，故目前推薦的給藥方案為每日1 次。給藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清CK，一旦CK>1 000 U/L且伴有相關(guān)癥狀，或無相關(guān)癥狀但CK>2 000 U/L 時，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行對癥支持治療［9］。橫紋肌溶解常伴發(fā)急性腎功能損傷，其作用機制可能為橫紋肌溶解釋放出的肌紅蛋白在通過腎臟排出體外的過程中堵塞腎小管，并引發(fā)腎血管收縮、腎血流灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致急性腎功能衰竭［10］。10%～40%的橫紋肌溶解會引發(fā)急性腎功能損傷［6］，占急性腎功能損傷發(fā)病原因的15%。雖然本研究中報告出現(xiàn)急性腎功能損傷ADR 有263 份，但其中一部分病例極有可能由橫紋肌溶解而間接導(dǎo)致。

嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎典型的臨床表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，且多伴肺部浸潤，可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時會出現(xiàn)呼吸衰竭。其發(fā)生機制可能為：1）該藥物與肺部表面活性物質(zhì)結(jié)合，在肺泡不斷積累到一定濃度后，肺泡上皮細(xì)胞受到損傷并引發(fā)炎癥［11-12］；2）與免疫反應(yīng)有關(guān)［13］，該藥物先刺激T 淋巴細(xì)胞，使其聚集并釋放出白細(xì)胞介素5，該炎性因子能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，且可通過各種機制使其聚集到肺泡，肺泡巨噬細(xì)胞還可通過產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集到肺部，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。若出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的癥狀和體征，建議立即停藥，并進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估，推薦給予全身性類固醇治療。