行遠自邇，揭開腫瘤奧秘
—— 記浙江理工大學生命科學與醫藥學院副院長付彩云

◎ 文/張志強

2022 年2 月15 日上午，浙江省科協第十一次代表大會隆重開幕，首屆浙江省青年科技英才獎頒獎儀式同期舉行，浙江理工大學生命科學與醫藥學院副院長付彩云獲頒證書。

該獎由浙江省委辦公廳、省政府發文表彰，浙江省委組織部、省人力社保局、省科技廳、省科協、團省委共同組織實施，重點表彰為浙江省經濟發展、社會進步和科技創新做出突出貢獻的青年人才，全省僅20 人入選。

付彩云能夠入選，源于其多年圍繞腫瘤靶向治療與多肽類新藥創制合成生物學研究開展的攻關研究。

近年來，她創建了多項多肽與蛋白質類藥物研發合成生物學新技術，揭示并明確了髓系白血病治療的新機制和潛在新靶點，為深入開展髓系白血病發生發展分子機制研究、理性設計并研發基于合成生物學高效的多肽類新藥治療髓系白血病提供了重要的理論基礎與技術支撐。

她在腫瘤診斷新靶點的發掘，腫瘤治療新技術和新藥物的研發等方面取得的多項原創性成果已實現轉化，并推進到臨床轉化研究階段。

更為重要的是，她大力促進產學研合作與融合發展，推動科研成果臨床試驗與轉化，成果顯著。

多年來，付彩云立足生物醫藥新興產業，鎖定腫瘤這一影響千百萬人健康的研究方向，行遠自邇，篤行不怠，正步步揭示腫瘤發生發展的奧秘。

創建系列多肽改造新技術,為藥物研發提供新探針

多肽類藥物是付彩云多年研究的重點之一，因具有良好的療效、靶點特異性、安全性和耐受性，其在生物醫藥領域受到了廣泛關注。

但付彩云指出，目前批準上市的多肽類藥物的適應癥比較有限，“其在體內易被蛋白酶水解、半衰期短、理化穩定性較差等缺點，導致其不能在體內穩定地發揮藥效，從而嚴重制約了其在臨床的廣泛應用。”

付彩云認為，位點特異性的多肽與蛋白質結構改造新技術的研發，對于改造多肽與蛋白質結構使其成為更好的臨床藥物，以及闡明多肽與蛋白質參與疾病發生發展的分子機制和發掘與重大疾病相關的治療新靶點等意義重大。合成生物學技術，是付彩云選擇的新研究手段。經過多年深入研究，他們已取得系列創新技術。

他們設計合成了非天然氨基酸HepoK，并通過合成生物學技術將其引入，實現了在表達宿主體內多肽與蛋白質的脂肪酸直接修飾，延長了多肽與蛋白質類藥物在體內的半衰期，如使脂肪酸修飾后的胰高血糖素樣肽-1 在小鼠體內的藥效從8小時延長到24 小時以上，顯著提高了多肽藥物的在體作用時間和生物利用度，解決了常規化學偶連的脂肪酸修飾存在均一度差，容易破壞多肽與蛋白質構象，影響多肽與蛋白質活性等缺陷，為長效化多肽與蛋白質類藥物的研發創建了更高效、更均一的新方法。

他們設計了一種含喹啉結構的非天然氨基酸Qui，并利用合成生物學技術引入，攻克了綠色熒光蛋白在酸性環境下不能產生熒光的難題，填補了疾病研究過程在活細胞酸性囊泡亞細胞結構中實時動態監測目標多肽與蛋白質手段的空白，為實時監測多肽與蛋白質在酸性囊泡亞細胞結構的動態分布建立了新方法，可用于多肽與蛋白質參與疾病發生發展的分子機制研究。

他們利用合成生物學技術引入硫氟交換非天然氨基酸FSY 實現了蛋白質在活細胞內新的共價結合。這是第一個在體內蛋白質水平上具有潛在生物反應性硫氟交換（SuFEx）的非天然氨基酸，且 FSY 對大腸桿菌和哺乳動物細胞無毒性，填補了在活細胞內賦予蛋白質新的共價結合能力研究領域的空白，為研究活細胞內蛋白質互作的分子機制和治療手段建立了新方法。

以上研究的開展，使得改造后的多肽和蛋白具有新的功能，為相關蛋白和多肽研究提供了新探針，為藥物長效和互作機制研究提供了新方法。相關成果發表學術論文10 余篇，授權國家發明專利5 項，其中3 項分別轉讓至武漢全臻生物科技有限公司和河南華隆生物科技有限公司，已獲得顯著經濟效益。

發掘腫瘤靶向治療新靶點，破譯白細胞凋亡的“秘密”

白血病和實體瘤如結腸癌等都是發病率高、治愈率欠佳的高發腫瘤，嚴重危害著人民的健康和生命。發掘腫瘤治療新靶點，研發更加有針對性的腫瘤治療藥物，是當前腫瘤基礎研究與臨床實踐中迫切需要解決的難題。

付彩云帶領團隊長期針對髓系白血病的發生發展分子機制開展研究，為精準醫療提供技術支撐。

“精準醫療的前提就是要找到一個精準的靶點，也就是人體內的病變蛋白。腫瘤細胞跟正常細胞相比，必然會有一些突變或蛋白異常表達的靶點。哪些靶點可以成為將來有效推進到臨床的治療靶點，是我們一直努力尋找的方向。”付彩云說。

他們與當地醫院合作，收集臨床樣本，對比研究正常人和白血病患者的外周血中蛋白表達的差異，在大量研究基礎上發現，神經激肽-1 受體（NK-1R）在髓系白血病病人外周血及髓系白血病細胞系中顯著高表達。這一高表達狀態同樣呈現在結腸癌細胞中。

在進一步的研究中，他們優先選取了兩種分子結構完全不同的拮抗劑對NK-1R 進行靶向阻斷，發現此舉能夠顯著抑制髓系白血病細胞和結腸癌細胞的增殖并誘導細胞凋亡。

那么，拮抗劑又是如何誘導細胞凋亡的呢？經過更進一步研究，付彩云團隊在一定程度上“破譯”了髓系白血病細胞和結腸癌細胞凋亡的“秘密”。

他們發現，NK-1R 拮抗劑通過激活內質網應激反應介導的線粒體氧化應激來誘導髓系白血病細胞發生凋亡；而NK-1R 拮抗劑通過激活內質網應激反應介導結腸癌細胞凋亡，并能逆轉結腸癌化療耐藥。

研究還在體外和體內進一步評估了NK-1R 拮抗劑的抗腫瘤效果及其安全性。同時，研究發現靶向阻斷NK-1R 除了誘導髓系白血病細胞凋亡外，在動物水平也具有緩解癌痛的效果。

這些研究結果提示NK-1R 是髓系白血病治療的潛在新靶點，為臨床新藥開發奠定了基礎。

同時，付彩云還帶領團隊研究發現抗菌肽PFR 通過破壞細胞膜并引起內質網應激反應，從而介導急性髓系白血病細胞發生壞死的新分子機制，為急性髓系白血病治療提供了新策略。

目前相關研究成果不僅以論文形式在業內著名期刊發表，還申請授權了國家發明專利3 項，其中“神經激肽受體拮抗劑在制備抗癌藥物中的用途”已轉讓至河南華隆生物科技有限公司；而NK-1R 拮抗劑也正與解放軍第九〇三醫院王喜主任開展臨床合作，針對白血病和結腸癌的臨床效果進行驗證；兩種NK-1R拮抗劑之一阿瑞匹坦已被美國FDA批準用于臨床化療后的惡心和嘔吐的治療，安全性已得到證實。

借力新型研發機構，專業的人做專業的事

不難看出，付彩云的系列研究成果已經取得了不錯的轉化進展。

整體來看，在腫瘤診斷新靶點的發掘領域，付彩云申請獲得的國家發明專利“一種基于Annexin A1蛋白的白血病檢測試劑盒”，已與浙江美森細胞科技有限公司達成轉讓合作開發協議；在腫瘤治療新技術和新藥物的研發領域，付彩云授權的9項國家發明專利中，已有4 項實現應用轉化，前期基礎研究成果已在知名三甲醫院開展臨床轉化研究。

這在普遍轉化率不高的醫學研究領域實屬難得。付彩云團隊是如何做到的呢？

浸淫行業多年，付彩云非常清楚，在醫學研究成果的產學研合作過程中，往往面臨著結合臨床實際需求挖掘、渠道對接、需求匹配、合作模式等諸多問題。因此，如何打通產學研合作的鏈條，是政府和高校院所產學研部門面臨的最大困難和最大期望。針對這樣一個“通病”，付彩云開出了不一樣的“診治方案”。方案也簡單，那就是讓專業的人做專業的事，分工合作，協同推進。

付彩云認為，“產學研合作的促進，必須要多方協同。只有高校院所、政府、企業、醫院多方同時有所作為，由四方共同挖掘與產業緊密結合的技術專家，共同挖掘有技術需求的企業，共同搭建成果轉化平臺，才能有效推進產學研合作，實現相關成果的順利轉化應用。”

付彩云清楚自己的專長，那就是科學研究與技術攻關。事實也確實如此，經過前期十多年的探索研究，她發掘出了臨床腫瘤診治新靶點、新技術和新藥物。基于這一研究基礎，付彩云一直在學校的支持下，積極與企業、醫院、中介等對接，探索可行的產學研合作方式，也取得了不俗的成績。

2019 年10 月浙江理工大學紹興生物醫藥研究院（以下簡稱研究院）成立之后，付彩云的成果轉化探索有了新助力。

研究院在浙江理工大學生命科學與醫藥學院院長梁宗鎖推動下成立，由浙江理工大學與紹興濱海新區管理委員會投資4500 萬元聯合共建。其目標就是，打造國內一流生物醫藥研發平臺，匯集專家、技術、成果、人才、資金等多方資源，讓專業的人做專業的事，加速推進濱海新區生物醫藥產業快速發展，為長三角地區乃至全國生物醫藥產業的發展提供社會服務。

作為一個新型研發機構，研究院本身具有體制機制的創新性，其背靠高校院所組建，立足雄厚的技術與人才團隊，設立了開放基金，合理組織、搭建了成果轉化團隊，努力推動產業發展中關鍵問題的有效解決。

在研究院平臺之上，成果轉化團隊一方面可集聚更多高校科研院所的技術專家團隊，提供技術攻關和技術委托開發服務；另一方面可以引進專業團隊，集聚專利標準咨詢等中介機構提供知識產權服務，建設高水平、高標準實驗室提供檢驗檢測服務；還能夠引進風投和金融機構提供科技金融服務，如此幾方力量融合，更便于實現成果轉化的快速升級。

作為研究院的專家資源庫一員，付彩云對未來的成果轉化工作充滿期待。

科學所打開的世界越來越遼闊，越來越奇妙，這遼闊的世界吸引了無數科學工作者前赴后繼。

而更吸引科學家們不畏艱辛、不懼磋磨、甘于寂寞、篤篤向前的，是科學研究的進展及其日益擴充的領域所帶來的無盡的力量與希望。這希望，尤以生命科學與醫學藥學研究所喚起之為最。

以科學研究為病患帶來希望，這是付彩云過去多年所堅定的，未來，她仍將堅守。