兒童肺炎支原體肺炎與血脂水平的相關(guān)性研究

殷劍松, 徐 迪, 薛 菲, 王 晶, 薛 梅, 吉 萍, 萬 瑜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 兒科, 江蘇 常州, 213000)

肺炎支原體(MP)是兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的重要病原之一, 10%～40%的住院治療CAP患兒感染MP[1-2]。肺炎支原體肺炎(MPP)作為兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，受到廣泛關(guān)注。MP感染可發(fā)生在任何季節(jié)，流行季節(jié)主要與地區(qū)及平均氣溫相關(guān)[3-4]。既往研究[5]顯示，在呼吸道癥狀陰性兒童中應(yīng)用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢出MP陽性率為21.2%。CAP的致病機制復(fù)雜，除了MP對宿主產(chǎn)生的直接損傷外，其引起的機體免疫應(yīng)答紊亂也是MP致病的主要因素[6]。脂肪組織作為重要的內(nèi)分泌器官，能夠分泌多種炎癥因子、脂肪因子等細胞因子。研究[7]顯示甘油三酯(TG)水平升高所引發(fā)的慢性炎癥與腎衰竭或心臟病等繼發(fā)性疾病存在相關(guān)性。本研究探討MMP患兒血脂指標與病情嚴重程度及炎癥反應(yīng)的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年6月在本院兒科就診的漢族MPP患兒340例，其中男174例，女166例，年齡1～8歲。根據(jù)病情嚴重程度將患兒分為輕癥組204例和重癥組136例。輕癥組男89例，女115例，年齡1～8歲，平均年齡(4.21±2.64)歲; 重癥組男85例，女51例，年齡1～6歲，平均年齡(3.07±2.17)歲。本研究獲得常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒及家屬均簽署臨床研究知情同意書。

MPP的診斷標準[8-9]: 臨床上有肺炎的表現(xiàn)和(或)影像學(xué)改變，結(jié)合病原學(xué)檢查排除其他疾病即可診斷。重癥MPP診斷標準[10-11]: ① 明顯氣促或心動過速(年齡<2個月者，呼吸頻率≥60次/min; 2～12個月齡者，呼吸頻率≥50次/min; 1～5歲者，呼吸頻率≥40次/min; 年齡>5歲者，呼吸頻率≥30次/min。5歲以下兒童呼吸頻率增快提示肺炎，呼吸頻率>70次/min多提示低氧血癥)，伴或不伴呼吸困難(鼻翼搧動、呻吟、三凹征)及發(fā)紺等。② 低氧血癥，吸入空氣條件下脈搏血氧飽和度≤92%。③ 有效應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物1周以上無效(持續(xù)腋溫>38.5 ℃或肺部影像學(xué)無好轉(zhuǎn)甚至進展)，稱為難治性MPP。④ 胸部影像學(xué)表現(xiàn)為多葉段受累或受累面積≥2/3肺。⑤ 出現(xiàn)胸腔積液、肺不張、肺壞死、肺膿腫等肺內(nèi)并發(fā)癥。⑥ 合并其他系統(tǒng)嚴重損害(中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、心力衰竭、心肌炎、消化道出血、明顯電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等)。在確診MPP基礎(chǔ)上，符合上述任意1項標準即可診斷重癥MPP。排除標準: 合并心臟疾病、肺部疾病、心力衰竭、肝腎功能不全、惡性腫瘤或其他感染性疾病的患兒。

1.2 研究方法

所有患兒入院次日晨起采集靜脈血10 mL。應(yīng)用葡萄糖氧化酶的方法檢測空腹血糖(FPG)。采用全自動生化分析儀測定血清TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間差異比較采用t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異的比較采用卡方檢驗。采用Spearman與Pearson相關(guān)分析探討重癥肺炎與住院時間的相關(guān)因子。采用Logistic回歸方程檢驗重癥肺炎發(fā)生的獨立危險因素。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線判斷血脂水平對重癥肺炎的診斷價值。

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒臨床特征與實驗室指標比較

重癥組患兒年齡、身高、體質(zhì)量、Scr水平小于、低于輕癥組，住院時間、TC、LDL-C長于、高于輕癥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床特征與實驗室指標比較

2.2 MPP嚴重程度與住院時間的相關(guān)因素分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，年齡、身高、體質(zhì)量、Scr水平與MPP嚴重程度呈顯著負相關(guān)(P<0.05或P<0.01), 而TC、LDL-C與MPP嚴重程度呈顯著正相關(guān)(P<0.01); Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，年齡、身高、體質(zhì)量、Scr水平與住院時間呈顯著負相關(guān)(P<0.05或P<0.01), 而TC、LDL-C與住院時間呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。見表2。

表2 MPP嚴重程度與住院時間的相關(guān)因素分析

2.3 重癥MPP的獨立危險因素

應(yīng)用Logistic回歸方程檢驗重癥MPP的獨立影響因素，結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)量、TC、HDL-C是發(fā)生重癥MPP的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 重癥MPP的獨立危險因素

2.4 TC對重癥MPP的預(yù)測價值

本研究采用ROC曲線分析TC水平對重癥MPP的診斷價值，結(jié)果顯示, TC診斷重癥MPP的最佳截斷值為2.935 mmol/L, 曲線下面積為0.787(95%CI為0.725～0.851,P=0.001), 約登系數(shù)為0.29, 敏感度為92.90%, 特異度為36.10%。當(dāng)患兒血清TC水平>2.935 mmol/L時，罹患重癥MPP的風(fēng)險升高8.71倍。見圖1。

圖1 血清TC水平診斷重癥MPP的ROC曲線

3 討 論

MP是兒童急性呼吸道感染的重要病原體，研究[8]顯示MPP好發(fā)于學(xué)齡期兒童，尤其是5歲以下兒童，多數(shù)患兒以發(fā)熱、咳嗽等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為主，重癥MPP患兒可合并胸腔積液、肺不張、氣胸和壞死性肺炎等。約25%的MPP患兒有其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，主要包括皮膚黏膜損傷、心肌損傷、自身免疫性溶血性貧血等[8, 12]。MP感染的致病機制復(fù)雜，除了能夠直接影響?zhàn)つだw毛的運動和吞噬細胞的吞噬，引起呼吸道上皮氧化應(yīng)激損傷外，包括固有免疫及適應(yīng)性免疫的多個環(huán)節(jié)在MP感染的致病中發(fā)揮了重要作用。既往研究[13-14]顯示MPP患兒多種血清細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平顯著高于健康對照兒童，同時急性期或重癥患兒的血清細胞因子水平顯著高于恢復(fù)期或輕癥患兒。本研究結(jié)果顯示，重癥組與輕癥組MPP患兒的年齡、身高、體質(zhì)量、住院時間、血脂與Scr水平有顯著差異，重癥組患兒血清TC與LDL-C水平顯著高于輕癥組。本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，年齡、身高、體質(zhì)量、Scr水平與MPP的嚴重程度及住院時間呈顯著負相關(guān)，而血清TC、LDL-C水平與MPP的嚴重程度及住院時間呈顯著正相關(guān)。在矯正年齡、性別等相關(guān)混雜因素后, Logistic回歸方程顯示血清TC、HDL-C水平是發(fā)生重癥MPP的獨立影響因素。既往研究[15-16]報道的重癥MPP多發(fā)生在學(xué)齡期，胸部影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為大片狀實變影，外周血白細胞(WBC)計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白A(IgA)、血清免疫球蛋白G(IgG)、血清免疫球蛋白M(IgM)和乳酸脫氫酶(LDH)等炎癥指標明顯升高，其中熱程、CRP、LDH及影像學(xué)大片狀實變影提示重癥肺炎發(fā)生的可能性升高。

目前, MPP診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，并結(jié)合MP病原學(xué)檢查。由于分離培養(yǎng)MP需要2周左右時間，臨床上多應(yīng)用明膠顆粒凝集試驗(PA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)等。PA檢測的是IgM和IgG的混合抗體，單次抗體滴度≥1∶160可診斷MP近期或急性感染[17]。ELISA可分別檢測IgM、IgG, 單次測定MP-IgM陽性提示MP近期感染[18]。2次抗體滴度呈4倍或以上差異時可確診MP感染[17-18]。核酸檢測敏感性高、特異性強，常用于實驗室研究，既往研究[19]顯示血清學(xué)聯(lián)合核酸的檢測方法可以顯著提高檢出率。有研究[20]探討一種或多種血清學(xué)標志物檢驗在小兒MPP中的診斷價值，結(jié)果顯示支原體肺炎患兒血清學(xué)指標CRP、IgG、IgM、IgE、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)均高于健康對照兒童，可作為臨床檢驗MP感染的免疫功能指標。本研究采用ROC曲線分析血清TC水平對重癥MPP的診斷價值，結(jié)果顯示最佳截斷值為2.935 mmol/L, 敏感度為92.90%, 特異度為36.10%; 當(dāng)患兒血清TC水平高于2.935 mmol/L時，病情發(fā)展為重癥MPP的風(fēng)險升高8.71倍。

載脂蛋白是構(gòu)成血漿脂蛋白的蛋白質(zhì)組分，主要分A、B、C、D、E這5類，基本功能是運載脂類物質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)，同時載脂蛋白在血漿脂蛋白代謝中起重要作用。載脂蛋白C3是極低密度脂蛋白膽固醇的主要載脂蛋白，也存在于HDL-C和LDL-C中。相關(guān)研究[7]結(jié)果顯示，載脂蛋白C3(ApoC3)能夠通過caspase-8和Toll樣受體2、4的二聚作用，激活人單核細胞中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體。NLRP3炎性小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在多種疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[7]。在人源化的小鼠模型中, ApoC3在體內(nèi)激活單核細胞，阻止內(nèi)皮再生，從而進一步引起腎臟損傷[7]。值得注意的是，固有免疫細胞免疫清除功能障礙在MP感染致病機制中極為重要[6]。研究[6]表明機體感染MP后，可通過Toll樣受體(TLR)識別MP的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白，激活單核-巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷(NK)細胞并清除MP。患兒血脂水平偏高，激活單核細胞中的NLRP3炎性小體，后者介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致患兒免疫應(yīng)答的紊亂，影響巨噬細胞功能，最終進展為重癥MPP。

本研究存在一些局限性: 首先，本研究為單中心橫斷面研究，納入病例數(shù)相對較少，尤其是重癥組患兒人數(shù)較少; 其次，本研究缺少健康對照組兒童數(shù)據(jù); 再次，本研究血清TC水平對重癥MPP的預(yù)測價值討論以ROC曲線分析結(jié)果為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，缺乏前瞻性隊列研究支持該結(jié)論。后續(xù)臨床研究中應(yīng)進一步獲得更多的循證學(xué)依據(jù)。

綜上所述，重癥MPP患兒血清TC、LDL-C水平顯著高于輕癥MPP患兒，血清TC、LDL-C水平與MPP嚴重程度、住院時間呈顯著正相關(guān)，血清TC水平是重癥MPP的獨立危險因素，具有一定的篩查價值。