內鏡黏膜下剝離術在合并進展期頭頸部癌的早期食管癌及癌前病變中的初步探索*

張真銘,包郁,趙銳,周凌霄,劉武松，陳曦，胡尚志，李生平，王苒霖

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 內鏡中心

頭頸部癌(head and neck cancer,HNC)是常見的惡性腫瘤之一，在我國男性中HNC的發病率位列所有惡性腫瘤的第 6 位，死亡率為第 7 位[1-2]。HNC可伴發同時性或異時性多原發癌，伴發部位主要位于食管，不僅影響臨床治療策略的制定，而且明顯影響患者的預后[3]。臨床工作中，HNC通常以晚期病變為主，主要采取以放化療為主的綜合性治療方案，早期食管癌及癌前病變的治療則主要采用內鏡下病變切除術，最常采用的內鏡技術為內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)，具有創傷小、恢復快、生活質量高、遠期療效確切及復發率低等優勢[4-5]。然而，對于早期食管癌及癌前病變合并HNC這種特殊情況，臨床治療則較為棘手，缺乏標準的治療方案，臨床技術也有待進一步提高。本研究通過回顧性分析2017年11月至2019年10月于四川省腫瘤醫院內鏡中心接受ESD治療的19例早期食管癌或癌前病變合并HNC患者的臨床資料，并將同期實施的35例ESD治療的單純早期食管癌及癌前病變患者的臨床資料與之比較，旨在探討ESD治療早期食管癌及癌前病變合并HNC的可行性、安全性及臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2017年11月至2019年10月間四川省腫瘤醫院內鏡中心實施的ESD手術患者為研究對象。本研究兩組患者的食管黏膜病變均采用相同的納入與排除標準。納入標準：1)食管黏膜重度異型增生；2)病變局限在上皮層或黏膜固有層；3)病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層，未發現淋巴結轉移的臨床證據；4)無嚴重的合并癥或重要臟器功能不全，可耐受內鏡手術。排除標準：1)食管黏膜病變浸潤至黏膜下深層；2)食管黏膜病變明確發生淋巴結轉移；3)一般情況差，無法耐受內鏡手術；4)患方放棄治療。根據納入及排除標準最終篩選出早期食管癌或癌前病變合并進展期HNC患者19例(ESD 1組)，ESD 1組尚需滿足HNC病理診斷明確，排除HNC臨床治療效果差者；單純早期食管癌或癌前病變的患者35例(ESD 2組)，ESD 2組尚需排除合并其它惡性腫瘤患者。

1.2 診治方法

1.2.1 食管病變的診斷 內鏡檢查使用日本奧林巴斯公司EVIS LUCERA 260系統和EVIS LUCERA ELITE 290內鏡系統，H-260Z或H-290Z放大內鏡。檢查時依次對咽喉、食管、胃及十二指腸進行觀察，采用白光及窄帶成像(narrow band imaging,NBI)模式進行仔細觀察，并噴灑1.25%碘溶液約5 mL進行食管黏膜染色觀察，最后對異常區域進行活檢，以獲取病理診斷[6]。

1.2.2 HNC的診斷 HNC患者的內鏡檢查使用日本奧林巴斯公司EVIS LUCERA 260內鏡系統，BF-1T260內鏡。檢查時依次對口腔、鼻腔、鼻咽、口咽、下咽和喉進行觀察，用白光模式及NBI模式進行仔細觀察，并對異常的病變部位進行活檢，以獲取病理診斷[7]。

1.2.3 食管病變合并HNC的治療模式 對于食管黏膜病變，根據白光內鏡、電子染色內鏡、放大胃鏡、色素內鏡、超聲內鏡及增強CT等評估食管黏膜病變，符合內鏡下切除術適應癥的患者行食管ESD手術。麻醉方式采用氣管插管全身麻醉[8]。ESD手術流程如下：碘染色后距病灶邊緣約5 mm進行電凝標記。于病灶邊緣標記點外側進行多點黏膜下注射，將病灶充分抬起。于標記點外側緣約5 mm切開黏膜，行黏膜下剝離，一次性完整剝離整個病變。對術后創面上可見的斷端及粗大裸露血管進行電凝燒灼，預防術后出血。

因食管黏膜病變合并HNC的特殊性，故本研究采用多學科(multidisciplinary team，MDT)診治模式[9]，MDT團隊由內鏡科、影像科、病理科、頭頸外科、胸外科、腫瘤內科及放療科等學科的專家組成，MDT團隊討論決定兩處病變的具體治療方案及治療順序。通常臨床治療策略以分期更晚的HNC為主線進行治療，兼顧食管黏膜病變的內鏡精細評估結果。對于食管ESD術后的非治愈性切除病例，追加治療方式仍由MDT團隊制定，治療方式包括根治性放化療或根治性外科手術，并征求患者的治療意愿。

MDT團隊制定的食管黏膜病變合并HNC患者的治療順序選擇有兩種方案：方案一，先行HNC治療，治療方式包括：根治性放化療、外科手術聯合放化療及根治性外科手術，再行食管ESD治療；方案二，先行食管ESD治療，再行HNC治療，治療方式主要為根治性放化療，如食管ESD術后出現非治愈性切除，則與HNC一同放化療，方案兼顧HNC的具體分期、淋巴結轉移情況以及食管ESD非治愈性切除等因素。對照組的單純食管黏膜病變病例則直接行食管ESD治療。

1.3 ESD術后隨訪

1.3.1 內鏡隨訪 ESD術后3個月、6個月、12個月各隨訪1次上消化道內鏡，若無殘留復發，此后每年復查1次，合并HNC患者尚需復查鼻咽喉鏡。

1.3.2 影像學隨訪 ESD術后病理結果顯示為癌前病變患者，可不常規行影像學檢查；術后病理結果顯示為鱗癌患者，對于治愈性切除每年復查一次頸部、胸部及上腹部增強CT，對于非治愈性切除則兩年內每半年復查一次CT，兩年后每年復查一次；必要時可行頭頸部核磁共振及正電子發射計算機斷層顯像檢查，篩查轉移灶。

1.4 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行統計處理。計量資料以平均值±標準差來表示，并先經方差齊性檢驗，方差齊者采用t檢驗；計數資料以率來表示，采用χ2檢驗。所有統計結果均以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者ESD術前基本資料

ESD 1組與ESD 2組在性別(P=0.535)、年齡(P=0.390)、食管病變部位(P=0.690)、食管病變長度(P=0.664)、食管病變環周面積(P=0.649)、食管病變放大胃鏡分型(P=0.907)及食管病變術前病理類型(P=0.971)等方面基本構成一致，差異均無統計學意義(表1)。

ESD 1組病例進展期HNC包括下咽癌14例，口咽癌3例，口腔癌3例，喉癌1例(包括多重癌患者)。ESD 1組19例病例中17例先行HNC治療，2例先行食管ESD治療。17例病例的治療方式包括：根治性放化療12例、外科手術聯合放化療2例及根治性外科手術3例(表2)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

Clinical dataGroup 1 (n=19)Group 2 (n=35)χ2/tPLength of lesions(cm)5.1±2.74.7±2.40.4370.664Circumferential size0.2070.649 <3/411(57.9%)18(51.4%) >3/48(42.1%)17(48.6%)Magnifying endoscopy?0.0140.907 B19(47.4%)16(45.7%) B210(52.6%)19(54.3%)Preoperative pathology 0.0590.971 LGIN2(10.5%)3(8.6%) HGIN11(57.9%)21(60.0%) SCC6(31.6%)11(31.4%)

表2 ESD 1組HNC的臨床治療方式

2.2 兩組患者ESD術后圍手術期結果

兩組患者均順利完成食管ESD手術，均無麻醉意外、大出血及食管穿孔發生。ESD 1組與ESD 2組在食管固有肌層損傷率[15.8%(3/19)vs14.3%(5/35)，P=0.882]、ESD手術時間[(71.4±39.4)minvs(67.8±32.3)min,P=0.718]、ESD術后住院時間[(4.8±2.1)dvs(4.4±1.7)d，P=0.465]、ESD術后并發癥發生率[15.8%(3/19)vs11.4%(4/35)，P=0.975]、食管病變病理類型(P=0.958)、食管病變侵犯深度(P=0.964)及食管病變治愈性切除率[73.7%(14/19)vs80.0%(28/35)，P=0.849]等方面的差異均無統計學意義(表3)。

ESD 1組19例病例中17例先行進展期HNC治療，再行食管ESD治療，術后獲得治愈性切除13例，非治愈性切除 4例，ESD病理結果表現為垂直切緣陽性、低分化、脈管浸潤陽性及黏膜下浸潤深度≥200 μm，4例非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術時間1～16月。19例病例中2例先行食管ESD治療，再行HNC治療，術后獲得治愈性切除1例，非治愈性切除1例，ESD病理結果顯示為垂直切緣陽性，本例非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術時間1月。本組19例病例術后病理證實低級別上皮內瘤變2例，高級別上皮內瘤變7例，鱗癌10例(表3、4)。

ESD 2組直接行ESD治療，術后獲得治愈性切除31例，非治愈性切除4例，ESD病理結果表現為垂直切緣陽性、脈管浸潤陽性及黏膜下浸潤深度≥200 μm。本組35例病例術后病理證實低級別上皮內瘤變3例，高級別上皮內瘤變14例，鱗癌18例(表3)。

表3 兩組患者圍手術期臨床資料比較

Clinical dataESD1(n=19)ESD2(n=35)χ2/tPMuscularis propria injuries (no/yes)16/330/50.0220.882Duration of surgery (min)71.4±39.467.8±32.30.3640.718Postoperative length of stay (d)4.8±2.14.4±1.70.7360.465Postoperative complications (no/yes)0.0010.975 Fever16/331/4 Others00Postoperative pathology0.0850.958 LGIN2 (10.5%)3 (8.6%) HGIN7 (36.8%)14 (40.0%) SCC10 (52.7%)18 (51.4%)Depth of invasion 0.0720.964 MC13 (68.4%)25 (71.4%) SM12 (10.5%)3 (8.6%) SM24 (21.1%)7 (20.0%)Curative resection14 (73.7%)28 (80.0%)0.0360.849

表4 ESD 1組食管黏膜病變臨床治療情況

2.3 兩組患者ESD術后隨訪結果

兩組患者隨訪兩年，ESD 1組隨訪期內9例死亡，包括5例死于下咽癌復發，1例死于喉癌復發，1例死于口腔癌復發，1例死于進展期頸段食管癌放化療后復發，1例死于肺部感染。ESD 1組患者1年存活率73.7%(14/19)，2年存活率52.6%(10/19)。ESD 2組隨訪期內1例死于食管癌ESD術后復發，全身多處轉移。ESD 2組患者1年存活率100.0%(35/35)，2年存活率97.1%(34/35)。

3 討 論

HNC是常見的惡性腫瘤之一，可伴發同時性第二原發癌，其中下咽癌伴發第二原發癌的風險最高，部位主要位于食管，本研究19例食管黏膜病變合并HNC，其中14例為下咽癌，與文獻報道一致[10-11]。因此，對于HNC患者，臨床醫師應該增強多原發癌意識，安排患者及時行上消化道內鏡檢查，減少食管病變的漏診率。對于進展期的食管癌上消化道內鏡篩查時不易漏診，而對于早期食管癌及癌前病變因普通白光內鏡下常無特征性表現，容易造成漏診。目前，電子染色內鏡及色素內鏡是臨床常用的可明顯提高早期食管癌檢出率的技術。NBI已廣泛應用于臨床,其對早期食管癌的診斷價值已得到公認[12]。利用NBI結合放大內鏡尚可觀察食管上皮乳頭內毛細血管袢和黏膜微細結構，有助于確定病變的性質及浸潤深度，已成為早期食管癌內鏡精查的重要手段[13]。此外，因正常鱗狀上皮細胞內富含糖原，遇碘可變成深棕色，而早期食管癌及癌前病變細胞內糖原含量減少，甚至消失，呈現不同程度的不染色區或淡染區，從而可顯示病變的部位及范圍。因此，指南推薦白光內鏡檢查聯合盧戈液染色內鏡或NBI作為食管癌及癌前病變的篩查方法，可明顯提高早期食管癌及癌前病變的檢出率[14-15]。

食管病變合并HNC的臨床處理較為棘手，沒有統一的標準方案。臨床治療中通常以分期更晚的腫瘤為主線治療，即一期先臨床治療HNC，二期再治療食管病變[3]。本研究19例合并病例有17例一期先行HNC治療，二期行食管內鏡下治療，ESD術后病理結果顯示非治愈性切除4例，非治愈性切除病例HNC確診時間至ESD手術時間最長者達16月，食管病變確診及ESD手術的延誤是造成非治愈性內鏡切除的重要原因。臨床實踐中，HNC治療周期往往較長，而食管黏膜病變內鏡下微創手術治療恢復迅速，故對于經內鏡精細評估及病理活檢證實處在相對適應癥的食管黏膜病變，可由MDT團隊討論，在臨床情況允許及預估遠期生存結果良好的情況下先行內鏡手術，二期行HNC治療，此種方案的優點在于一方面可避免食管黏膜病變在HNC治療期間繼續進展，失去內鏡下根治的機會，另一方面，即使內鏡術后的食管黏膜病變病理顯示為非治愈性切除，需要后續追加治療，也可在制定HNC治療計劃時予以充分考慮，對HNC及食管病變進行同步治療。對于經內鏡精細評估及病理活檢證實處在絕對適應癥的食管黏膜病變，則可先行HNC的綜合治療，待頭頸部腫瘤完全消退后再由MDT團隊討論二期行食管ESD治療，重點評估HNC的手術獲益、遠期生存結果及食管ESD的治療價值。本研究19例食管黏膜病變合并HNC，2例一期接受ESD治療，二期行頭頸部惡性腫瘤治療，術后病理結果顯示治愈性切除1例，非治愈性切除1例，造成非治愈性ESD的原因在于HNC及食管黏膜病變確診太晚，而不在于HNC治療所造成的時間延誤。因此，在臨床工作中，可組建MDT團隊，發揮多學科的資源優勢，為患者制定最適合的整體治療策略，以期最大幅度延長患者的生存期，提高生活質量[16]。同時，MDT團隊還應根據最新臨床證據及臨床療效，及時修正更新診治策略，不斷豐富治療經驗。本研究ESD 1組19例病例中17例一期先行HNC治療，二期行ESD手術治療，術后病理結果顯示非治愈性切除4例，這與早期MDT團隊治療經驗不足有關。

本研究ESD 1組有2例病例先行食管ESD治療，分別為1例下咽癌和1例下咽癌合并口咽癌患者，此種情況麻醉時應選擇支氣管鏡或可視喉鏡引導下氣管插管，同時，內鏡插入時亦需要仔細辨別食管入口，避免直接觸碰咽喉部腫瘤導致術中出血，影響手術視野。此外，ESD 1組有17例病例一期先行HNC治療，HNC的主要治療手段包括放療、化療及外科手術，經外科手術或放化療后導致口腔及咽喉解剖結構發生變化，不可避免會對食管ESD手術造成一定的困難。本組3例口腔癌患者，2例因口腔癌手術、放化療造成張口受限，影響麻醉的實施及內鏡操作，1例患者使用了開口器，擴大張口直徑，并行支氣管鏡引導下氣管插管，順利經口置入了氣管插管及內鏡，另外1例患者使用兒童型氣管插管經鼻腔行氣管插管，減少了氣管插管及內鏡同時經口操作的相互干擾。本組2例患者行下咽癌外科手術，導致下咽解剖結構部分發生改變，1例因喉癌行全喉切除手術，導致喉部解剖結構消失，影響鏡下食管入口的辨認及內鏡插入，此種情況應仔細了解外科手術方式，內鏡下仔細觀察咽喉解剖情況，循腔進鏡，避免黏膜損傷。本組10例患者行下咽癌放化療治療，造成下咽部黏膜不同程度的瘢痕樣改變，影響內鏡的插入及操作，其中2例患者發生食管入口狹窄，常規治療型內鏡無法插入，ESD術前先行食管擴張術，最終順利插入內鏡手術。本研究ESD 1組患者均順利完成手術，無麻醉意外，無術中大出血、穿孔等并發癥發生，且與對照組比較在手術時間、固有肌層損傷率、術后住院時間及術后并發癥發生率方面的差異均無統計學意義，表明早期食管癌及癌前病變合并HNC行ESD在技術上安全可行，可取得與常規食管ESD手術相似的圍手術期結果。

有研究表明進展期HNC出現食管第二原發癌的遠期生存要明顯差于未出現食管第二原發癌者，并且伴有早期食管癌的生存時間要明顯好于伴有進展期食管癌患者[17]。對于早期食管癌及癌前病變合并進展期HNC的治療，HNC通常需要采用綜合性治療，食管黏膜病變則可單純行內鏡下切除治療[18-19]。早期食管癌通常經內鏡下微創手術治療即可根治,且具有創傷小、恢復快及生活質量高等優勢，5年生存率可超過95%[20]。本研究ESD 1組患者隨訪期內死亡9例，其中7例死于HNC治療后復發，1例死于進展期食管癌治療后復發，1例死于肺部感染，無早期食管癌ESD手術相關性死亡病例發生，可見ESD治療此類患者的遠期治療效果主要取決于HNC的惡性程度及遠期治療效果，而不取決于食管黏膜病變。此外，ESD 1組患者1年生存率73.7%，2年生存率52.6%，近半數患者死于ESD術后2年內，術后生存結果欠佳，而ESD 2組1年生存率100.0%，2年生存率97.1%，術后生存結果明顯優于ESD 1組，故ESD對于食管黏膜病變合并HNC患者的內鏡治療價值仍需要進一步的研究，或許ESD應用于選擇性的HNC患者可能遠期生存效果較好，對于如何合理的篩選合并HNC的早期食管黏膜病變行內鏡下治療亦需要進一步的研究。

綜上，早期食管癌及癌前病變伴發HNC的風險較高，臨床工作中應該予以重視，避免延誤診斷。對于HNC患者，推薦行上消化道內鏡檢查，利于早期發現食管黏膜病變，對后續治療具有重要意義。食管黏膜病變合并HNC行ESD在技術上安全可行，但術后生存結果欠理想，需要進一步研究其應用價值，在臨床工作中也需要慎重選擇此類患者行ESD手術治療。

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