DA、5-HT、Cor、ACTH、T3對雙相情感障礙躁狂發作治療效果的預測價值

高海波,王 剛,陳莎莎,李賀斌,馬文有

雙相情感障礙躁狂發作屬精神障礙常見類型，具有致殘率高、破壞性大等特點，病情嚴重時甚至會危及患者生命，目前其確切病因尚未完全明確，但與神經內分泌、心理、社會環境、遺傳等因素有關[1-3]。其中神經內分泌系統的下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能改變與雙相情感障礙躁狂有密切關系。皮質醇(Cor)、促腎上腺皮質激素(ACTH)水平可反映HPA軸功能，其水平與HPA軸功能呈負相關[4]。三碘甲狀腺原氨酸(T3)可反映HPT軸功能情況，與心境障礙發生有關[5]。此外，多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)均為神經遞質，對人類情緒行為調節具有重要作用，在神經功能失調疾病中常呈異常表達[6]。但上述指標在雙相情感障礙躁狂發作患者療效預測中的價值有待臨床進一步論證。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月—2021年5月我院收治的雙相情感障礙躁狂發作102例為研究對象。納入標準：符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》[7]中臨床診斷標準；年齡18～65歲；Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)得分≥10分；聽力、視力及語言表達能力正常；知曉本研究，簽署知情同意書。排除標準：合并精神分裂癥、創傷后應激障礙等其他類型精神病；曾應用抗精神病藥物；存在酗酒或吸毒史；近2年內曾應用溴隱亭、避孕藥、糖皮質激素、甲狀腺激素等與垂體疾病有關藥物；有性腺病史、腎上腺疾病史、中樞神經系統疾病史等；存在明顯自殺傾向；合并肝、腎、心等臟器功能嚴重障礙。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1檢測方法：在患者入院次日清晨采集5 ml空腹靜脈血樣，以離心機在4 ℃下離心10 min(轉速3000 r/min，離心半徑8 cm)，提取上層血清，置于-70 ℃冰箱內凍存待檢；應用免疫發光法測定血清DA水平，酶聯免疫吸附試驗測定血清5-HT水平，放射免疫法測定Cor、ACTH、T3水平，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所，有關操作均嚴格按試劑盒說明書由醫院專門檢測人員執行。

1.2.2治療方法：患者均予以常規治療，予丙戊酸鈉口服，起始劑量為0.2 g，2/d，1周內視患者病情與耐受情況增加到0.4 g，2/d；阿立哌唑口服，起始劑量為10 mg，1/d，1周內視患者病情與耐受情況增加至15～30 mg，1/d，療程為2個月。

1.3療效判定標準 治療2個月后依據BRMS量表評分情況評價患者療效。評價標準：BRMS評分較治療前降低<25%判定為無效,降低25%～50%為有效,降低50%～75%為顯效,降低≥75%為痊愈[8]，將有效、顯效、痊愈患者納入有效組，無效患者納入無效組。

1.4觀察指標 ①收集2組一般資料，如性別、病程、年齡、體質量指數(BMI)、合并疾病、治療前后BRMS評分、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分等，其中PANSS量表包括一般精神病理量表、陽性量表、陰性量表，總分30～210分，得分越高提示癥狀越嚴重。②檢測2組治療前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平。③觀察雙相情感障礙躁狂發作患者血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平與BRMS、PANSS評分的關系。④觀察血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平與雙相情感障礙躁狂發作患者療效的關系。⑤評價血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3對雙相情感障礙躁狂發作患者療效的預測價值。

2 結果

2.1一般資料 2組性別、病程、年齡、BMI、吸煙、飲酒史、合并疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)；有效組治療前、治療2個月后BRMS、PANSS評分均低于無效組(P<0.01)。

2.2血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平 有效組治療前后血清DA、Cor、ACTH、T3水平均低于無效組，5-HT水平高于無效組(P<0.01)。見表1。

表1 2組雙相情感障礙躁狂發作治療前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平比較

2.3各血清學指標與雙相情感障礙躁狂發作患者BRMS、PANSS評分關系 對雙相情感障礙躁狂發作患者治療前、治療2個月后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平與BRMS、PANSS評分進行相關性分析顯示，血清DA、Cor、ACTH、T3水平與BRMS、PANSS評分呈顯著正相關，血清5-HT水平與BRMS、PANSS評分呈顯著負相關(P<0.01)。見表2。

表2 各血清學指標與雙相情感障礙躁狂發作患者BRMS、PANSS評分關系

2.4治療前后各血清學指標水平與雙相情感障礙躁狂發作患者療效的關系 以治療2個月后療效為因變量(有效=0，無效=1)，將差異有統計學意義的指標作為自變量(賦值：DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平以平均值為界，≤平均值=1，>平均值=2)，多因素Logistic回歸分析發現，將治療前、治療2個月后BRMS、PANSS評分等其他因素調整后，治療前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平仍與患者療效顯著相關(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后各血清學指標水平與雙相情感障礙躁狂發作患者療效的關系

2.5血清學指標對雙相情感障礙躁狂發作患者療效的單一預測價值 以無效組為陽性樣本，有效組為陰性樣本，應用治療前有效組、無效組血清學指標數據繪制預測療效的ROC曲線，結果顯示，血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3預測患者療效無效的曲線下面積(AUC)分別為0.798、0.804、0.712、0.719、0.717，具有一定預測效能(P<0.01)。見表4。

表4 血清學指標對雙相情感障礙躁狂發作患者療效的單一預測價值

2.6血清學指標對雙相情感障礙躁狂發作患者療效的聯合預測價值 血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3聯合預測時采取Logistic二元回歸擬合，獲得返回預測概率logit(p)，將其作為獨立檢驗變量進行ROC分析，結果可知，各指標聯合預測療效為無效的AUC為0.856，95%CI為0.768，0.943，P<0.001，約登指數為0.619，敏感度為87.50%，特異度為74.36%。見圖1。

圖1 血清學指標聯合預測雙相情感障礙躁狂發作臨床療效的受試者工作特征曲線

3 討論

雙相情感障礙躁狂發作好發于男性，具有周期性與緩解性，且病程長，致殘率較高，以早年發病、反復發作、自殺風險高、社會功能障礙及慢性結局為主要特點[9-10]。雙相情感障礙躁狂發作藥物治療效果影響因素較多，個體差異性較大，尋找療效預測的靈敏方法對指導臨床針對性治療、減少醫療資源浪費具有積極意義。

近年來，有關研究顯示，雙相情感障礙躁狂發作與HPT軸、HPA軸功能具有密切相關性，測定其有關因子表達可在疾病診治中起到重要作用[11-12]。肖巖等[13]研究證實，雙相情感障礙躁狂發作期患者HPA軸的Cor、ACTH水平可顯著增高，且經治療后降低。陳賽等[14]研究報道，在雙相情感障礙抑郁向躁狂轉變過程中HPT軸的T3水平可顯著增高。本研究發現，有效組治療前后血清Cor、ACTH、T3水平均低于無效組，提示血清Cor、ACTH、T3在雙相情感障礙躁狂發作產生、進展及轉歸中扮演著重要角色。HPA軸中的下丘腦可分泌ACTH釋放因子，對垂體產生刺激，促進ACTH表達，且當ACTH于腎上腺皮質產生時可與其受體發生作用，促使腎上腺皮質細胞異常釋放Cor。本研究報道，血清Cor、ACTH表達與躁狂癥狀嚴重程度密切相關[15-16]。同時，HPT軸可經神經末梢產生促甲狀腺激素(TSH)釋放激素，并進入垂體前葉，促使TSH細胞合成及釋放TSH，且TSH可促進甲狀腺異常釋放T3，進而導致T3水平增高。研究指出，甲狀腺激素尤其是T3與DA、去甲腎上腺素等神經遞質系統有著相同生物過程合成酪氨酸前體，其表達異常可能通過DA、去甲腎上腺素等神經遞質對患者情緒造成影響，產生快速循環與沖動躁動等表現，促進雙相情感障礙躁狂發作[17]。由此可見，測定Cor、ACTH、T3水平可為雙相情感障礙躁狂發作病情判定與療效預測提供參考。本研究經回歸分析也發現，治療前后血清Cor、ACTH、T3水平均與患者療效顯著相關，提示Cor、ACTH、T3對患者療效預測具有重要價值。BRMS、PANSS評分為評價雙相情感障礙病情的工具，BRMS評分與躁狂嚴重程度呈正相關；PANSS評分與患者精神癥狀呈正相關[18]。本研究中，治療前后血清Cor、ACTH、T3水平與BRMS、PANSS評分呈正相關，也從側面提示Cor、ACTH、T3評價患者病情、療效的價值較高。

DA、5-HT為神經遞質，對情緒調節具有重要作用。劉光偉等[19]研究報道，5-HT水平與雙相情感障礙患者躁狂發作次數、時間密切相關。甄曉紅等[20]研究指出，躁狂癥患者血清DA較高，經治療后降低。本研究中，有效組治療前后血清DA水平較低，5-HT水平較高，且其表達水平與BRMS、PANSS評分、療效相關。說明DA、5-HT可為雙相情感障礙躁狂發作病情及療效評價提供支持。DA可調節中樞神經系統功能，直接影響情緒，異常高表達可引起沖動躁動等表現；5-HT可產生愉悅情緒信使，在調節情緒中扮演著重要角色，低表達更易出現攻擊、沖動、暴力行為。基于此，本研究繪制ROC曲線分析血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3對患者療效的預測價值，發現各指標聯合預測患者療效為無效的AUC最大，聯合預測敏感度為87.50%，特異度為74.36%。提示應用各指標聯合預測療效可提高預測效能，臨床可嘗試應用各指標聯合預測患者療效。

綜上，雙相情感障礙躁狂發作患者血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3呈異常表達，且各指標水平與患者臨床癥狀、療效有關，應用各指標聯合預測可提升療效預測價值，為臨床治療方案制定提供依據。