南方地區慢性咳嗽患者耳咳反射流行特征及對1 年后預后的影響

黃淑榆，葉艷梅，梁健鵬，袁亞飛，趙文驅，蔡紹曦，趙海金

（南方醫科大學南方醫院呼吸與危重癥醫學科/慢性氣道疾病研究室，廣東廣州510515）

咳嗽是呼吸系統疾病常見的臨床癥狀之一。目前認為咳嗽時間持續≥8 周以上，X 線胸片無明顯肺疾病證據的咳嗽稱為慢性咳嗽[1]?？人允菣C體的防御性神經反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽會對患者的工作、生活和社會活動造成嚴重的影響[2]。中國多中心調查顯示，慢性咳嗽的常見病因包括咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）、上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome,UACS）、嗜酸粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis, EB）、胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough, GERC）和變應性咳嗽（allergic cough,AC）等[3]。

耳源性咳嗽一般認為是由于迷走神經的耳支、咽支和氣管支存在纖維交叉，當外耳道受刺激時，反射性導致咽癢，誘發咳嗽[4]，也稱之為耳咳反射或阿諾德神經反射（Arnold nerve reflex,ANR）。ANR是引起難治性慢性咳嗽的原因之一[5]。Dicpinigaitis等[4]發現慢性咳嗽患者的ANR 陽性率增高，是健康人的12 倍，且在慢性咳嗽患者中成人ANR 陽性率（25.5%）明顯高于兒童（3%），提示此咳嗽過敏綜合癥是一類后天獲得性疾病。國內一病例報告耵聹栓塞導致慢性咳嗽[5]。研究發現當中耳病變時迷走神經受到刺激可引起咳嗽[6]。近期，Mai 等[7]納入127 例慢性咳嗽患者，研究顯示，不同慢性咳嗽病因中ANR 并無明顯差異。提示ANR 在慢性咳嗽的診治意義尚待進一步研究。

呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）作為哮喘氣道炎癥重要標志物之一，研究顯示其在提示慢性咳嗽病因及激素治療反應性中可能發揮重要作用[8]。然而，ANR 與FeNO、慢性咳嗽臨床特征存在何種關聯，以及其是否與1 年后慢性咳嗽預后有關仍待進一步闡明。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入南方醫院2018 年1 月至2019 年3 月門診診斷為慢性咳嗽成人患者。入選標準：慢性咳嗽組：（1）定義為慢性咳嗽：咳嗽作為唯一或主要癥狀、持續超過8 周；（2）無臨床和影像診斷的明顯肺部疾病；（3）年齡大于18歲；（4）未服用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）類藥物。排除標準：（1）確診的慢性呼吸道疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病及囊性纖維化；（2）典型的哮喘、慢性阻塞性肺疾病癥狀如氣喘及勞力性呼吸困難；（3）過去4 周內吸入或口服糖皮質激素；（4）胸片存在支氣管和（或）肺實質異常。

健康對照組來自院內健康體檢者，年齡大于18歲，無明顯呼吸道癥狀，無慢性呼吸道疾病史，近1月內無上呼吸道感染病史。

本研究獲得南方醫科大學南方醫院醫學倫理委員會批準，在參加本研究前，均取得患者的知情同意。

1.2 研究方法

本研究為南方醫科大學南方醫院單中心、觀察性研究。符合入選/排除標準的慢性咳嗽患者和健康對照者填寫人口學特征、咳嗽癥狀積分表并進行耳咳反應評估。所有參與者完成ANR評估，記錄陽性情況。慢性咳嗽病因診斷基于臨床癥狀、肺功能等檢查及治療反應綜合評估，因支氣管激發試驗未能開展，CVA 和EB 作為一類分析。1年后對慢性咳嗽組進行電話隨訪，詢問患者咳嗽癥狀積分表內容并與1年前得分進行對比，1年后咳嗽積分表總分為0 則為痊愈，較前下降則為好轉，與之前相同則為無好轉，最后以痊愈、好轉、無好轉3 類記錄患者1 年后的咳嗽情況。

1.3 耳咳反射檢測

用棉簽敷貼外耳道并且撓耳朵10 s，在刺激10 s內發生咳嗽，則為ANR陽性。

1.4 FeNO檢測

按照瑞典NIOX MINO 分析系統標準檢測程序；囑患者取坐位，呼氣至殘氣位，使用過濾嘴深吸氣至最大肺活量后緩慢呼氣（流速50 mL/s），至少維持穩定流速10 s 至系統提示檢測完成；系統自動采集最后3 s 平臺期氣體進行分析，定量顯示結果。主要檢測指標：FeNO（ppb）（1 ppb=1×10?9mol/L）。

1.5 咳嗽癥狀積分表

咳嗽癥狀積分表分為日間咳嗽癥狀積分表和夜間咳嗽癥狀積分表兩部分，每部分按咳嗽頻率和強度劃分為0～3 分共4 個等級，分值越大，表示咳嗽越劇烈，對患者生活質量影響越嚴重。日間咳嗽癥狀積分表：無咳嗽為0 分；偶有短暫咳嗽為1 分；頻繁咳嗽、輕度影響日?；顒訛? 分；頻繁咳嗽、嚴重影響日?；顒訛? 分。夜間咳嗽癥狀積分表：無咳嗽為0 分；入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽為1 分；因咳嗽輕度影響夜間睡眠為2 分；因咳嗽嚴重影響夜間睡眠為3分。

1.6 統計學分析

應用SPSS19.0 統計軟件進行統計學分析。對于分類變量資料，采用n（%）描述。計量資料符合正態分布用x±s表示，使用獨立樣本t檢驗；偏態分布數據使用中位數（第一四分位數，第三四分位數）表示；使用χ2檢驗進行兩個和兩個以上無序分類數據資料的比較。使用二元logistic 回歸分析方法分析二分類因變量與多個自變量的關系。偏態分布數據采用曼惠特尼U檢驗。P＜0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 慢性咳嗽組和健康對照組的耳咳反射陽性率比較

共納入慢性咳嗽患者200 例及健康對照者172例。慢性咳嗽組ANR 陽性率顯著高于健康對照組（15.50%vs8.14%，P=0.030）。慢性咳嗽組年齡高于健康對照組（P＜0.05），因此采用非條件logistic 回歸分析時需納入年齡以便控制干擾，其他因素單因素分析無統計學意義，可不納入logistic 回歸分析。本回歸的因變量是ANR陰性或陽性，分析的自變量是分組（慢性咳嗽組和健康對照組），控制的是年齡，排除年齡因素的影響后，分組（慢性咳嗽組和健康對照組）與ANR 陽性率相關（P＜0.05），兩者具有顯著差異。慢性咳嗽組中ANR 陽性為31 例，其中單側陽性率為64.52%（20/31）；雙側陽性率為35.48%（11/31）。見表1和表2。

表1 慢性咳嗽組和健康對照組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the chronic cough group and the healthy control group

2.2 性別、吸煙史、過敏史對耳咳反射的影響

在慢性咳嗽組中單獨對性別、吸煙史、過敏史、不吸煙&無過敏史和ANR 陽性率進行分析，結果差異無統計學意義（表3）。將慢性咳嗽組和健康對照組進行比較：慢性咳嗽組中不吸煙且無過敏史的患者有147 人，其中25 人ANR 陽性，ANR 陽性率為17.01%。健康對照組中，不吸煙且無過敏史的患者共132人，其中6人ANR陽性，ANR陽性率為4.55%（χ2=10.935，P=0.001），兩者差異具有統計學意義，慢性咳嗽組是健康對照組的3.76倍。

2.3 不同病因耳咳反射陽性率比較

為分析不同病因慢性咳嗽ANR反應差異，共納入CVA 和EB 97 例、UACS 28 例、GERC 35 例和AC 40 例，結果示各組ANR 陽性率分別為10.31%、17.86%、22.86%、20.00%，差異無統計學意義（P=0.243）。單獨分析CVA&EB 和其他組別合計，ANR陽性率分別為10.31%、20.39%，差異有統計學意義（P=0.049），但結果尚需進一步的驗證。見表3。

2.4 FeNO與耳咳反射的關系

為分析FeNO 與ANR 關系，根據美國胸科協會指南定義分為FeNO 低水平（＜25 ppb）、中水平（25≤FeNO≤50 ppb）、高水平（＞50 ppb），比較不同FENO水平慢性咳嗽患者ANR反應差異。結果顯示FeNO低、中、高水平的ANR 陽性率分別17.39%、10.87%、12.50%，差異無統計學意義（P=0.538）。見表3。

2.5 耳咳反射對慢性咳嗽病程及1年后咳嗽預后的影響

慢性咳嗽組ANR 陽性患者平均病程為0.50（0.33，3.00）年，陰性患者平均病程為1.00（0.33，2.00）年，差異無統計學意義（P=0.722）。見表4。1年后對慢性咳嗽組200 例患者進行隨訪，失訪29例，獲得治療反饋171 例，其中基線期ANR 陽性患者25 例，陰性患者146 例，結果顯示基線期ANR 陽性與陰性患者1 年后咳嗽預后無明顯差異（P=0.927）。見表5。

表2 分組（慢性咳嗽組和健康對照組）和耳咳反射陰陽性的二元logistic回歸分析Table 2 Binary logistic regression analysis of grouping（the chronic cough group and healthy control group）and arnold nerve reflex

3 討論

本研究首次報道在南方地區ANR反應和FeNO水平無明顯關聯，且ANR反應不能預測慢性咳嗽患者1年后的咳嗽預后。

本研究發現南方地區慢性咳嗽患者的ANR 陽性率為15.50%，是健康對照組的1.90倍（8.14%），以女性多見（58.06%）且多為單側陽性（64.52%）。排除吸煙和過敏兩個因素的影響后，慢性咳嗽患者的ANR 陽性率是健康對照組的3.76 倍，與2019 年國內學者報道成人慢性咳嗽患者ANR 陽性率接近[7]。Dicpinigaitis 等[5]發現慢性咳嗽成人患者ANR 陽性率為25.5%，是健康成人的12 倍，女性較男性常見（31.6%vs12.5%），且大多數（90.2%）為單側陽性。其陽性率高于本研究結果，地域分布不同與個體異質性是可能的原因。

表3 性別、吸煙史、過敏史、病因及FeNO水平對慢性咳嗽組耳咳反射陽性率的影響Table 3 Influence of gender，smoking history，allergy history，etiology and FeNO level on the positive rate of arnold nerve reflex in chronic cough group（n=200）

表4 慢性咳嗽組耳咳反射陽性患者和陰性患者咳嗽病程差異Table 4 Difference of cough duration in patients with positive and negative arnold nerve reflex in chronic cough group

表5 耳咳反射對慢性咳嗽1年預后的影響Table 5 Effects of arnold nerve reflex on the prognosis of chronic cough after 1 year [n(%)]

在本研究中，高ANR陽性率與慢性咳嗽癥狀相關。Dicpinigaitis 等[9]的研究顯示ANR 陽性率的增加為慢性咳嗽患者特有，在其他與咳嗽無關的肺部疾病中未發現該現象。Mai等[7]研究發現ANR 陽性患者的咳嗽反射敏感性增強且與迷走神經反應性增高相關。

Dicpinigaitis 等發現ANR 陽性與后天因素有關，如病毒感染或其他環境因素[4]。本研究將患者性別、吸煙史、過敏史、FeNO 值等納入統計分析，未發現明顯相關因素。多項研究提示，在健康人群與慢性咳嗽患者中，女性的咳嗽敏感性均較男性高，這可能是女性與男性的遺傳基礎、基因多態性以及氣道解剖結構的差異等導致的[10?13]。本研究觀察到87.10%慢性咳嗽ANR 陽性的患者從不吸煙。其可能原因是長年吸煙者氣道上皮內咳嗽受體脫敏以及氣道分泌物的量與成分都發生變化從而減少了對感受器的直接刺激[14]。也有研究表明，在健康人群中，與不吸煙者相比，吸煙者咳嗽反射敏感性受到抑制，且不論煙齡長短，戒煙均可使咳嗽反射敏感性迅速恢復[15]。目前，咳嗽高敏感性綜合征的機制尚未闡明，咳嗽反射弧外周傳入（咳嗽感受器）和中樞整合（咳嗽中樞）功能的異常是可能的關鍵環節[16]，與瞬時受體電位通路如TRPV1 和TRPA1、氣道炎癥、神經通路和咳嗽中樞的異化相關[17?21]。因此導致ANR陽性的相關因素有待進一步研究。

本研究發現ANR 陽性率在不同病因慢性咳嗽中無明顯差異，這與近期另一項研究結果相似[7]。由于CVA 和EB 患者的FeNO 水平顯著高于UACS、GERC、AC 患者[22]，因此，本研究后續按照咳嗽病因分為CVA&EB 組和UACS&GERC&AC 組，結果示CVA&EB 組ANR 陽性率可能更低（P=0.049），ANR陽性對病因判斷的價值尚需要進一步分析。通過對慢性咳嗽患者1 年的隨訪發現，ANR 反應性未能預測慢性咳嗽預后，其陽性不能提示更難治愈的咳嗽。

本研究發現慢性咳嗽組中多數ANR 陽性患者的FeNO 水平較低（77.42%），中位數為18 ppb。既往有研究發現，CVA與EB的慢性咳嗽患者FeNO多處于中高水平，CVA 中位數為52 ppb，EB 中位數為29 ppb，CVA 及EB 患者的FeNO 水平均顯著高于UACS、GERC、AC 等其他慢性咳嗽病因[22]，而本研究的CVA 與EB患者中位數是25 ppb。Meta分析表明，FeNO 對CVA 具有較好的診斷價值[23]。高FeNO水平可預測慢性和亞急性咳嗽患者對ICS治療的反應性[24?25]。采用病因導向的診斷流程和經驗性治療相結合策略可使74.7%的患者咳嗽癥狀緩解[26]，因此，慢性咳嗽患者進行FeNO 評估以及ANR 試驗，有助于對疾病的診斷和病因治療[27?28]。ANR陽性且FeNO 處于低水平的慢性咳嗽患者吸入性糖皮質激素獲益可能不理想。

本研究亦存在明顯不足。第一，本研究納入的病例數較少，慢性咳嗽組中ANR 陽性病例數不足，或不能有效論證上述觀點；第二，病因分析中EB 和CVA未能有效區分；第三，隨訪1年期間病人所使用藥物對結果的影響亦不甚清楚。

總之，本研究提示中國南方慢性咳嗽患者的ANR 陽性率約15.5%，顯著高于健康對照者。ANR在不同病因慢性咳嗽患者中陽性率接近，但在CVA&EB 中可能較低，ANR 反應不能預測1 年后的咳嗽預后。未來或將進一步擴大樣本量、進行前瞻性研究，探討ANR反應在慢性咳嗽病因診斷及長期預后中的臨床意義。