金匱腎氣丸治療骨質疏松癥療效的Meta分析

習文青，王 洋，付 豪，孫曉威，張啟棟，郭萬首*

（1. 北京中醫藥大學，北京100029；2.北京大學醫學部，北京100191；3.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京100006；4.中日友好醫院 骨科，北京100029）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨微結構破壞為特點的代謝性骨病[1]，屬于中醫“骨痿”范疇，中醫認為腎精不足、腎陽虛衰則發為“骨痿”[2]。金匱腎氣丸有補腎填精、溫腎助陽之功效，與骨痿病機吻合。不少學者開展了金匱腎氣丸治療OP 的臨床試驗，但療效報道不一，鑒于此，本研究采用Meta 分析的方法評估金匱腎氣丸治療OP的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中英文數據庫， 英文數據庫：Cochrane Library、PubMed、Embase，檢索詞：jingui shenqi OR shenqi pill AND osteoporosis；中文數據庫：CNKI、萬方、VIP、CBM，檢索詞：腎氣丸OR 金匱腎氣丸AND 骨質疏松； 檢索時間為各數據庫建庫至2021年9月15日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1） 研究類型： 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：臨床診斷為OP 的患者；（3）干預措施：試驗組為腎氣丸加或不加西藥治療，對照組為純西藥治療；（4） 結局指標： 有效率、 腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）、血鈣、血清骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）。 排除標準：研究內容、干預措施或結局指標與本研究不吻合的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價

按納入和排除標準， 納入文獻并提取資料。 用Cochrane 偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，評價項目包括：隨機分配方法；分配方案隱蔽；對受試者、治療實施者、結果評估者采用盲法；結果數據完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚。

1.4 統計學方法

應用RevMan5.3 進行統計學分析。對連續變量采用標準化均值差（MD）和相應95%可信區間（CI）進行分析；二分類變量采用比值比（OR）和95%CI。 異質性檢驗采用I2檢驗，若研究間無明顯異質性（P>0.1，I2≤50%），用固定效應模型進行分析；若有異質性（P≤0.1，I2>50%），則分析異質性來源，進行敏感性分析、亞組分析，或選用隨機效應模型分析，繪制森林圖。 此外，對于納入文獻≥10 篇的結局指標進行偏倚檢驗，繪制漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

檢索各數據庫，具體流程見圖1。 篩選后納入10 篇研究[3～12]，共953 例患者。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 質量評價

納入的10 篇原始研究中， 均使用隨機分配的方法分組， 部分采用盲法和隱藏分配方案不詳，2 篇存在研究對象的缺失， 全部研究均無選擇性報告研究結果和發表偏倚。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 腰椎骨密度

納入8 篇研究[3～10]對BMD 進行分析，異質性檢驗（P<0.1，I2=96%）提示有異質性，查找異質來源，3 篇研究[3，9，10]的干預措施為腎氣丸vs 西藥，5 篇研究[4～8]的干預措施為腎氣丸+西藥vs 西藥，對2 組進行亞組分析。 腎氣丸組vs 西藥組的異質性檢驗（P<0.1，I2=89%）提示有異質性，經敏感性分析，剔除鄧強[10]研究后I2=39%，選用固定效應模型合并效應量， 結果表明腎氣丸組的BMD 優于西藥組 （MD=-0.04，95%CI：-0.07～-0.01，P<0.05，圖2）。 腎氣丸+西藥組vs 西藥組的異質性檢驗（P<0.1，I2=87%）提示有異質性，選用隨機效應模型合并效應量， 結果表明腎氣丸+西藥組BMD 優于西藥組 （MD=0.08，95%CI：0.04～0.11，P<0.01，圖2）。

圖2 本組療效BMD 的Meta 分析森林圖

2.3.2 有效率

納入4篇研究[4，6，10，12]對有效率進行分析，異質性檢驗（P<0.1，I2=75%）提示有異質性，經敏感性分析，剔除李治強[7]研究后I2=0%，選用固定效應模型合并效應量，結果表明腎氣丸組有效率優于西藥組 （OR=3.07，95%CI：1.58～5.93，P＜0.01，圖3）。

圖3 本組有效率的Meta 分析森林圖

2.3.3 血鈣

納入3 篇 研究[4，7，8]對血鈣進行分析，異質性檢驗（P＞0.1，I2=0%）提示無異質性，選用固定效應模型合并效應量，結果表明腎氣丸+西藥組的血鈣優于西藥組 （MD=0.02，95%CI：0.02～0.03，P＜0.01，圖4）。

圖4 本組血鈣的Meta 分析森林圖

2.3.4 血SOST

納入2 篇研究[3，9]對血SOST 進行分析，異質性檢驗（P＞0.1，I2=0%）提示無異質性，選用固定效應模型合并效應量， 結果表明腎氣丸組血SOST 指標優于西藥組 （MD=0.68，95%CI：0.27～1.08，P＜0.01，圖5）。

圖5 本組療效血SOST 的Meta 分析森林圖

2.4 偏倚檢驗

以OR 為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標，根據臨床有效率納入的文獻進行偏倚檢驗，繪制倒漏斗圖，漏斗圖左右對稱，提示發表偏倚的可能性較低。

3 討論

腎氣丸由附子、桂枝、干地黃、山茱萸、山藥、丹皮、澤瀉、茯苓等藥物組成，藥理研究[13]表明腎氣丸能增強免疫、調節內分泌功能，抑制炎癥，延緩衰老。 實驗研究[14]表明，腎氣丸通過抑制破骨細胞活性、減少骨吸收、抑制SOST 的表達來刺激成骨細胞增殖，促進骨形成，拮抗骨質的丟失，增加骨鈣鹽的沉積，改善骨組織微結構，提高骨密度以改善骨質疏松。

本次研究結果提示：臨床療效方面，試驗組總有效率為88.37%，對照組的總有效率為81.60%，試驗組高于對照組；在指標改善來看，BMD、血鈣和血清SOST 是骨量重要的參考指標，能客觀反映OP 的嚴重程度，結果提示試驗組的BMD、血鈣和血清SOST 等指標的改善優于對照組。 綜上，金匱腎氣丸在提高臨床療效和改善腰椎骨密度、血鈣濃度、血SOST 濃度等指標方面具有一定的療效。

本研究存在一些局限性： 納入的10 篇研究共953 例患者，大多數研究的樣本量在30～60 之間，缺乏大樣本、多中心的RCT；納入研究的方法學質量也偏低，建議今后的RCT 臨床研究遵循CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明進行標準化、規范化報告。部分研究未報告隨訪結果或缺乏長期的隨訪結果，干預措施的療程不完全一致， 這些因素在一定程度上影響本研究結果的可靠性。 建議今后的研究根據相關診療指南規范干預措施，對重要結局指標延長隨訪時間。本次研究的結論可作為臨床參考，后期有必要進行大樣本，高質量隨機、雙盲的臨床研究，并長期隨訪觀察臨床療效。