肺腺癌表皮生長因子受體基因罕見突變伴多發轉移1例

王佳聰，楊嘉欣，邵文博，王 超，程志強*

（1 北京中醫藥大學，北京 100029；2 中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

患者男性，45 歲。2020年8月無明顯誘因出現刺激性咳嗽，就診于當地醫院行抗感染治療無效，腫瘤標記物示：CEA 26.79μg/L，CA-153 95.73U/ml，CA72-4 15.55U/ml，CYFRA21-1 5.76ng/mL。 10月行PET/CT 示：（1）右肺下葉背段不規則軟組織腫塊影伴鈣化， 代謝不均勻結節狀增高，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV）約4.0；雙肺多發小結節影，代謝彌漫性增高。 （2）多個頸胸腰椎，左側肱骨、雙側肩胛骨，胸骨、雙側多根肋骨，雙側髂骨、骶骨、尾骨，雙側坐骨，左側恥骨及左側股骨多發低密度影伴代謝結節狀增高，最大SUV 約6.6。 （3）主肺動脈窗及右側肺門多發腫大淋巴結影，代謝結節狀增高。 10月15日行CT 導引下胸椎穿刺活檢，病理示：纖維結締組織及骨組織間見腺癌浸潤，結合形態學、免疫組化及病史支持肺源性。免疫組化示：CK7（灶+），CK20（-），Villin（-），TTF（3+），NapsinA（3+），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK8/18（3+），P40（-）。 基因檢測示： 表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）18 外顯子G719C 突變，EGFR 20 外顯子S768I 突變，EGFR 拷貝數增多。 10月16日行頭顱增強MRI 示腦轉移瘤。

2020年10月末入中日友好醫院治療， 癥見間斷頭痛、刺激性咳嗽，體格檢查示心肺腹部未及明顯異常，病理征（-）。 11月行胸部CT（圖1a、1b）示右肺下葉肺癌，伴雙肺多發轉移可能性大；前縱隔結節轉移可能；骨轉移。診斷為肺腺癌IV 期，cT2aNxM1c（肺內、多發淋巴結、腦、骨轉移），治療上采用奧希替尼+貝伐珠單抗方案（具體劑量：奧希替尼80mg qd，貝伐珠單抗500mg d1 q21d），唑來膦酸4mg q21d 抗骨轉移治療。2021年2月復查胸部CT 示右肺下葉病灶明顯縮小， 根據實體瘤客觀療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 評價療效：部分緩解（PR）。2021年6月已行10 個周期奧希替尼+貝伐珠單抗方案。 末次復查時間為2021年6月22日，胸部CT（圖2a、2b）示較2021年2月4日片變化不大。 顱腦MRI 示：右側枕葉皮層異常信號縮小。治療10 個周期后評價療效：疾病穩定（SD）。目前患者偶有咳嗽，頭部輕度疼痛不適，顏面部散在紅色皮疹，時有少量鼻出血，未見口腔潰瘍、腹瀉等不良反應，予中藥等輔助治療后上述癥狀有所緩解，體重較前增加。

圖1 2020-11-2 胸部CT：1a 為肺窗，1b 為縱隔窗

圖2 2021-6-22 胸部CT：2a 為肺窗，2b 為縱隔窗

討論肺癌是目前世界上發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一， 非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺部惡性腫瘤的80%～85%[1]，靶向治療已成為肺癌伴多發轉移的一線治療方案。 EGFR 突變是2004年在NSCLC 中確定的第一個關鍵突變， 易發生在非吸煙者、婦女及亞裔肺腺癌患者。 EGFR 突變超過200 種，分為經典突變及非經典突變，突變位點主要見于18、19、20、21號外顯子。19 號外顯子缺失和21 號外顯子L858R 點突變為明確的經典敏感突變，其他罕見但活躍的EGFR 突變為非經典（罕見）突變，約占所有EGFR 突變的10%[2]。本例患者基因檢測提示EGFR 18 外顯子G719C、20 外顯子S768I突變，即屬于非經典突變，此類突變常以復合突變形式存在，EGFR 復合突變在EGFR 突變的NSCLC 患者中發生的概率約6.6%，有研究顯示[3]，G719X-S768I 突變較L858RS768I 突變患者的客觀緩解率有所增加， 推測非經典突變驅動腫瘤細胞生長的能力較弱，需要與另一類突變共同存在從而增強其驅動腫瘤細胞生長的能力。

FLAURA Ⅲ期研究[4]結果提示奧希替尼對未經治療的EGFR 突變及經早期EGFR 酪氨酸酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療失敗的患者預后改善。 近年來，逐漸有關于奧希替尼對未經治療的EGFR 突變非小細胞肺癌伴中樞神經系統 （central nervous system，CNS）病變有效的報道，提示奧希替尼可透過血腦屏障發揮作用，從而降低腦轉移進展的風險，與化療相比，奧希替尼突出了CNS 活性，更安全可控[5]。 有個案表明[6]，奧希替尼治 療EGFR 突變（G719S、S768I）并 存 在T790M 耐藥肺腺癌療效不佳，患者病情進展，不過與本例患者的G719C突變位點不同，截至目前本例患者未產生耐藥性，療效佳，推測以上原因可能導致兩者療效不同。 2021年《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》推薦第二代EGFR-TKI 阿法替尼作為晚期非小細胞肺癌EGFR 敏感突變的一線靶向治療藥物[7]，本晚期肺腺癌患者基因檢測提示EGFR 罕見突變，結合影像學檢查示同時存在腦、骨等多發轉移，經小組討論后予第三代EGFR-TKI 奧希替尼+抗血管生成藥作為一線治療方案，10 個周期后評價療效：SD。

目前已有多項臨床試驗正在探索貝伐珠單抗+奧希替尼等EGFR-TKIs 聯合治療模式，一項動物實驗表明[8]，貝伐珠單抗聯合奧希替尼可降低腫瘤中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，改善腫瘤微環境，增強抑制EGFR 下游信號通路激活，顯著增強奧希替尼殺傷能力，二者聯合治療具有協同作用。經10 周期奧希替尼+貝伐珠單抗方案治療后， 本例患者臨床癥狀已得到改善，定期復查CT 提示肺部病灶、腦部轉移灶明顯縮小，經抗骨轉移治療患者骨痛癥狀減輕，顏面部皮疹等藥物不良反應可耐受，目前患者仍在繼續服藥并隨訪中。

本例報告對未經治療的EGFR 罕見突變（G719C、S768I） 的晚期NSCLC 伴多發轉移提供了一定的治療參考，確認了奧希替尼聯合貝伐珠單抗方案的有效性，我們還需持續隨訪，亟待進一步探索。