腸溶阿司匹林聯(lián)合低分子肝素用于重度子癇前期臨床評(píng)價(jià)*

薛白麗，蔣瓊影，劉小菁

（1. 海南省文昌市人民醫(yī)院藥劑科，海南 文昌 571300； 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院藥劑科，海南 ?？?570208； 3. 海南省萬(wàn)寧市婦幼保健院藥劑科，海南 萬(wàn)寧 571599）

子癇前期（PE）是妊娠期嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為抽搐、尿蛋白增多、缺氧等癥狀。重度PE 可導(dǎo)致胎兒窒息、孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡等不良妊娠結(jié)局。研究顯示，PE 患者的抗凝和凝血系統(tǒng)失調(diào)是病情發(fā)生和發(fā)展的主要原因［1-2］。此外，重度PE 患者免疫系統(tǒng)失調(diào)，自身免疫異常干擾凝血因子功能，胎盤形成微血栓，進(jìn)一步加重了病情。胎兒通過(guò)臍動(dòng)脈從母體獲取營(yíng)養(yǎng)，超聲臍動(dòng)脈血流檢測(cè)可反映血管阻力，故胎兒子宮內(nèi)血供的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可反映臨床療效［3］。藥物治療是預(yù)防重度PE 不良妊娠反應(yīng)的有效手段。聯(lián)用不同抗凝機(jī)制的藥物，不但能增強(qiáng)抗凝效果，而且能減少相應(yīng)藥物使用劑量［4］。腸溶阿司匹林和低分子肝素（LMWH）是臨床治療重度PE 常用抗凝藥物，本研究中探討了兩藥聯(lián)用治療重度PE 的臨床療效，以及對(duì)患者血清學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠高血壓期疾病診治指南（2015）》［5］中PE 診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有心血管疾病史；過(guò)敏體質(zhì)；肝腎功能損傷；需立即終止妊娠。

病例選擇與分組：選取文昌市人民醫(yī)院2016年2月至2018年7月收治的重度PE患者74例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各37例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=37）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s，n=37）

組別對(duì)照組聯(lián)合組t 值P 值年齡（歲）28.26±3.41 27.86±3.62 0.489 0.626產(chǎn)次（次）1.67±0.13 1.59±0.22 1.904 0.061孕周（周）23.25±1.36 23.21±1.12 0.138 0.891收縮壓（mmHg）152.43±14.52 151.62±15.10 0.235 0.815舒張壓（mmHg）98.23±11.36 97.86±12.21 0.135 0.893 24 h尿蛋白定量（g）3.62±1.13 3.57±1.21 0.184 0.855

1.2 方法

兩組患者均予解痙、降壓、利尿等常規(guī)治療，并予小劑量阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格為每片100 mg）口服，每次25 mg，每日3 次。聯(lián)合組患者加用低分子量肝素鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429，規(guī)格為每支0.4 mL∶5 000 U）皮下注射，每次5 000 U，每日1 次。兩組患者均持續(xù)治療10周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血清學(xué)指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血清胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sFlt-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM - 1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF- β1）水平；2）血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)子宮動(dòng)脈或螺旋動(dòng)脈平均搏動(dòng)指數(shù)（PI）、血流動(dòng)力指數(shù)（RI）、舒張末期最大血流速率比值（S/D）。

療效判定［6］：顯效，血壓下降>30%，妊娠孕周>37周時(shí)癥狀消失；有效，血壓下降> 30%，妊娠孕周> 37 周時(shí)癥狀明顯減輕；無(wú)效，上述判定指標(biāo)均未見好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者胎盤早剝、過(guò)敏性皮疹、低蛋白血癥、產(chǎn)后出血、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)數(shù)據(jù)比較行秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=37］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=37］

表3 兩組患者子宮胎盤血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=37）Tab.3 Comparison of uteroplacental hemodynamic indicatorsbetween the two groups（±s，n=37）

表3 兩組患者子宮胎盤血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=37）Tab.3 Comparison of uteroplacental hemodynamic indicatorsbetween the two groups（±s，n=37）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-4）.

組別對(duì)照組聯(lián)合組t 值P 值RI治療前0.68±0.09 0.67±0.08 0.505 0.615治療后0.62±0.07 0.53±0.09*4.801 0.000 PI治療前1.28±0.18 1.27±0.20 0.226 0.822治療后1.23±0.17*1.06±0.14*4.696 0.000 S/D治療前3.10±0.26 2.89±0.41 2.631 0.010治療后2.65±0.31*2.41±0.21*3.899 0.000

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=37）Tab.4 Comparison of serological indicators between the two groups（±s，n=37）

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=37）Tab.4 Comparison of serological indicators between the two groups（±s，n=37）

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值P值VEGF（ng/L）治療前27.18±2.15 26.97±2.86 0.357 0.722治療后29.13±3.11*32.03±3.56*3.732 0.000 VCAM-1（μg/L）治療前145.86±16.84 146.19±15.77 0.087 0.931治療后93.73±9.21*60.49±9.25*15.490 0.000 TGF-β1（pg/mL）治療前145.23±16.02 146.66±15.27 0.393 0.696治療后179.22±15.46*215.52±17.28*9.523 0.000 PLGF（pg/mL）治療前171.23±54.12 168.73±60.14 0.188 0.851治療后215.36±65.48*268.83±70.33*3.385 0.001 sFlt-1（μg/L）治療前39.20±5.61 39.35±6.02 0.111 0.912治療后32.16±4.21*21.43±4.30*10.846 0.000

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=37］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=37］

3 討論

重度PE 患者機(jī)體處于高凝和易栓塞狀態(tài)，且隨著病情加重，臨床表現(xiàn)更加明顯。重度PE現(xiàn)已成為導(dǎo)致孕婦死亡的第二大疾?。?］。PE 的主要病理機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙和全身小動(dòng)脈痙攣；胎盤著床淺，血流量低，缺氧缺血，血液中的胎盤因子引發(fā)炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；血管物質(zhì)合成量下降，縮血管物質(zhì)增加，血壓升高。解痙、擴(kuò)容、利尿、降壓等是重度PE的對(duì)癥治療方法［8］。臨床常用的LMWH 由普通肝素解聚而成，其中活性較強(qiáng)的抗凝血因子Ⅹa 可促進(jìn)纖溶酶原激活物的釋放，防止血小板聚集；阿司匹林是應(yīng)用最廣泛的抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，并有抗血栓作用，可通過(guò)抑制血小板的釋放和聚集，改善血液高凝狀態(tài)。但兩藥單用于重度PE的效果欠佳［9］，可考慮聯(lián)合用藥，通過(guò)檢測(cè)血清學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變?cè)u(píng)價(jià)療效［10］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于對(duì)照組。原因可能為腸溶阿司匹林可抑制血小板前列腺素環(huán)氧合酶合成，同時(shí)減少血栓素A2形成，避免血小板過(guò)度聚集，從而改善PE 患者血液高凝狀態(tài)；而LMWH 可發(fā)揮抗凝作用，預(yù)防血栓形成，對(duì)PE有一定療效［11］。

PE 的發(fā)生與孕婦免疫系統(tǒng)失調(diào)存在關(guān)聯(lián)，自身免疫異常干擾凝血因子功能，導(dǎo)致胎盤微血栓的形成［12］。VEGF 主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力。VCAM-1 存在于活化血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可介導(dǎo)其與白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的黏附，PE患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血清中VCAM - 1 含量上升。TGF-β1作為免疫抑制因子，在重度PE 患者體內(nèi)的表達(dá)水平明顯偏低。PLGF 多由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成，可調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能，具有促進(jìn)和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與分化的作用，在血管生長(zhǎng)和胎盤的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。sFlt-1是由胎盤合成的一種糖蛋白，在正常妊娠中的生理意義未明，但PE患者分泌過(guò)量，且通過(guò)與PLGF 及VEGF 特異性結(jié)合，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致蛋白尿、高血壓等病癥發(fā)生。本研究中兩組患者治療后的VCAM - 1 和sFlt - 1 水平均下降，VEGF，PLGF，TGF-β1水平均升高，且聯(lián)合組改變幅度更大，表明加用LMWH 在改善重度PE 患者病情、抑制自身免疫反應(yīng)和胎盤缺氧方面更具優(yōu)勢(shì)。

重度PE對(duì)孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的影響較大，判斷臨床療效的重要方法為監(jiān)測(cè)胎兒子宮內(nèi)血供［13］。PI，RI，S/ D是臨床常用超聲動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，分別反映外周血管阻力和末梢循環(huán)灌注情況。血液流速迅速下降時(shí)PI 和RI增加，S/D上升。本研究中，聯(lián)合組患者治療后的RI，PI，S/ D 均明顯下降，且明顯低于對(duì)照組，表明LMWH可進(jìn)一步改善胎盤供血情況。此外，臨床藥理學(xué)研究顯示，給予藥物治療的重度PE患者易出現(xiàn)胎盤早剝、過(guò)敏性皮疹、低蛋白血癥、產(chǎn)后出血、血小板減少等不良反應(yīng)［14］。聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，可能與LMWH降低了產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［15］。

綜上所述，腸溶阿司匹林聯(lián)合LMWH 治療重度PE，可顯著改善患者的血清學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。