養陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片對陰虛血燥證原發性干燥綜合征患者細胞因子的影響

郝明月　周曉莉2　喬平平　王超　陳玉珍

〔摘要〕 目的 觀察養陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片治療陰虛血燥證原發性干燥綜合征（primary Sj？觟gren syndrome， PSS）患者的臨床療效及其對細胞因子的調節作用。方法 選取2019年11月至2020年10月山西省中醫院風濕病科門診51例陰虛血燥證PSS患者，隨機分為觀察組（26例）和對照組（25例）。對照組予硫酸羥氯喹片，口服，每次0.2 g，1日2次，觀察組在對照組基礎上聯用養陰通絡方，兩組均治療12周。觀察兩組臨床療效及治療前后γ干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白細胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白細胞介素-17（interleukin-17， IL-17）、白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征患者報告指數（European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index， ESSPRI）的變化。結果 觀察組臨床總有效率為88.46%，對照組臨床總有效率為64.00%，觀察組明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6、ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6、ESSPRI均明顯低于對照組（P<0.05）。結論 養陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片可改善陰虛血燥證PSS患者的口干、眼干癥狀，調節細胞因子水平。

〔關鍵詞〕 原發性干燥綜合征;羥氯喹;養陰通絡方;細胞因子;γ干擾素;白細胞介素-4;白細胞介素-6;白細胞介素-17

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.04.029

Effect of Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets on cytokines in patients with primary Sj？觟gren's syndrome of Yin deficiency and blood dryness syndrome

HAO Mingyue ZHOU Xiaoli QIAO Pingping WANG Chao CHEN Yuzhen

（1. Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030024， China; 2. Department of Rheumatology， Shanxi

Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030012， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy of Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets in the treatment of primary Sj？觟gren's syndrome （PSS） with Yin deficiency and blood dryness syndrome and its regulation on cytokines. Methods 51 patients with PSS of Yin deficiency and blood dryness syndrome were enrolled from November 2019 to October 2020 in the Department of Rheumatology， Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine and randomly divided into observation group （26 cases） and control group （25 cases）. The control group was given 0.2 g hydroxychloroquine sulfate tablets， twice a day， and the observation group was given Yangyin Tongluo Recipe on the basis of the control group， both groups were treated for 12 weeks. The clinical efficacy and the changes of interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-17 （IL-17）， interleukin-6 （IL-6）， and European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index （ESSPRI） were observed before and after treatment. Results The total clinical effective rate of the observation group （88.46%） was better than that of the control group （64%） （P<0.05）. After treatment， IFN-γ， IL-4， IL-17， IL-6 and ESSPRI in 2 groups were significantly decreased compared with before treatment （P<0.05）， and IFN-γ， IL-4， IL-17， IL-6 and ESSPRI in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. Conclusion Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets can improve the symptoms of dry mouth and dry eyes in patients with PSS with Yin deficiency and blood dryness syndrome， and can also regulate the level of cytokines.

〔Keywords〕 primary Sj？觟gren's syndrome; hydroxychloroquine; Yangyin Tongluo Recipe; cytokines; interferon-γ; interleukin-4; interleukin-6; interleukin-17

原發性干燥綜合征（primary Sj？觟gren syndrome，PSS）是一種唾液腺、淚腺等外分泌腺被淋巴細胞浸潤，導致以口、目干燥為主要癥狀的可累及多系統的自身免疫性結締組織病[1]。近年來PSS的患病率較高，中國大陸PSS的患病率為0.29%～0.77%[2]，全球患病率為43.69/10萬至77.94/10萬[3]。PSS多發于40～50歲絕經期婦女，男女比例約為1：9[4]。多數學者認為PSS發病機制復雜，一般與遺傳、感染、免疫等因素有關，多種因素影響了本病的發生發展[5]。中醫藥治療PSS具有獨特的優勢，可明顯改善患者癥狀、體征，調節免疫紊亂，減少病情復發次數，避免不良反應等[6]。臨床應用養陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片治療陰虛血燥證PSS患者，觀察其對細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

2019年11月至2020年10月山西省中醫院風濕病科門診符合納入標準的陰虛血燥證PSS患者52例，采用隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組26例。對照組中1例因治療中斷而脫落，共完成51例。觀察組26例，男性1例，女性25例，年齡（52.81±13.15）歲，病程（14.92±9.87）年;對照組25例，其中男性2例，女性23例，年齡（53.56±12.49歲），病程（12.54±8.28）年。兩組性別、年齡和病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具備可比性。本試驗經山西省中醫藥研究院醫學倫理委員會審查通過（審批號：SZYLY2019KY-0901）。

1.2? 診斷標準

1.2.1? 西醫診斷標準? 參照PSS國際診斷（分類）標準[7]制定。（1）口腔癥狀：①每日感口干持續3個月以上;②成年后腮腺反復或持續腫大;③吞咽干性食物時需飲水。3項中符合其中1項或1項以上。（2）眼部癥狀：①每日感到不能忍受的眼干持續3個月以上;②有反復的沙子進眼的磨砂感覺;③每日需用人工淚液3次或3次以上。3項中符合其中1項或1項以上。（3）眼部體征：①Schirmer試驗（+）（5 min內≤5 mm）;②角膜染色（+）（Van Bijsterveld評分≥4分）。任1項或1項以上陽性。（4）組織學檢查：下唇腺病理活檢示淋巴細胞灶≥1個（4 mm2組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為1個病灶）。（5）涎腺受損：①唾液流率（+）（15 min內≤1.5 mL）;②腮腺造影（+）;③涎腺放射性核素檢查（+）。任1項或1項以上陽性。（6）自身抗體：抗干燥綜合征A或抗干燥綜合征B抗體（+）。在無任何潛在疾病，并且除外頸及頭面部放射治療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結節病、移植物抗宿主病、應用抗乙酰膽堿藥（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林等）情況下，如果符合4條或4條以上，但必須含有組織學檢查和/或自身抗體測定可診斷為PSS;如果（3）至（6）這4條中任3條陽性者也可診斷為PSS。

1.2.2? 中醫辨證標準? 參照《實用中醫風濕病學》[8]中燥痹（陰虛血燥證）的診斷標準制定。（1）有稟賦不足，陰液失充，或外燥侵襲，或津傷化燥，或燥烈藥物毒害等病史;（2）有津傷干燥的表現，如口干、咽干、眼干、皮膚干、大便干等癥狀;（3）有五臟及其互為表里的六腑各自的津干液燥的特殊表現;（4）有關節、筋膜、肌肉失于津液濡潤的臨床表現;（5）有津虧血燥的表現，如肌膚枯澀、瘙癢、五心煩熱、盜汗、肌肉消瘦、麻木不仁等;（6）有津虧血瘀的表現，如瘀斑、紅斑結節、肢端陣發性青紫等;（7）有燥核痹結的表現，如皮下筋膜結節、皮脂腺囊腫、癭瘤等;（8）舌質紅或紅絳，或有裂痕，無苔或少苔，或花剝，或鏡面舌。脈細數或弦細數，或細澀。具備以上至少3條，即可診斷。

1.3? 納入標準

（1）符合上述西醫診斷及中醫辨證標準者;（2）年齡18～77歲，至少半年內不考慮生育、哺乳者;（3）已接受免疫抑制劑和羥氯喹等藥物治療，服用劑量穩定且已治療時間不得低于4周者;（4）如果服用腎上腺糖皮質激素，則劑量（相當于潑尼松的劑量）不得高于10 mg/d，且服用時間不得低于4周者;（5）如果未服激素或改善病情的藥物，則未服用時間不少于4周者;（6）簽署知情同意書者。

1.4? 排除標準

（1）繼發性干燥綜合征患者;（2）伴有其他系統的嚴重器質性或原發性疾病者;（3）合并眼底損害者;（4）合并間質性肺病、神經系統損害、腎臟損害、白細胞減少癥、血鉀降低者;（5）有神經病或精神障礙者;（6）妊娠期或哺乳期婦女;（7）近期手術患者及合并有出血、感染、發熱患者;（8）對本研究藥物過敏者。

1.5? 脫落與剔除標準

（1）病情急重，無法繼續本試驗者;（2）發生嚴重并發癥必須立即采用其他方案治療者;（3）不能堅持治療或治療不完整者。

1.6? 治療方法

對照組予硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，批號：19990263），口服，每次0.2 g，每日2次。共治療12周。

觀察組在對照組治療基礎上給予養陰通絡方，組成：生地黃30 g，玄參20 g，麥冬30 g，北沙參30 g，當歸15 g，郁金18 g，土鱉蟲10 g，絲瓜絡30 g，荔枝核30 g，枸杞子15 g，焦麥芽15 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，甘草6 g。同一批次中藥配方顆粒均購自江陰天江藥業有限公司。每日1劑，水沖服100 mL，早晚分服。共治療12周。

1.7? 觀察指標

1.7.1? 歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征患者報告指數（European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index， ESSPRI）[9]? 記錄兩組治療前后ESSPRI的變化。ESSPRI涉及干燥（口干、眼干）、疲勞和疼痛（包括關節和/或肌肉疼痛）3個大類，分別應用0到10的數字量表表示，計量方式采用視覺模擬評分法（visual analogue scale， VAS），ESSPRI的最終評分為3個大類積分的平均值，范圍為0～10分。

1.7.2? 細胞因子? 采用ELISA法測定兩組治療前后外周血γ干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白細胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。

1.7.3? 安全性? 檢測兩組治療前后血常規及肝功能、腎功能，并評價其安全性。

1.8? 臨床療效評定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]制定。（1）痊愈：臨床癥狀大體消失，炎癥陽性指標改善≥90%。（2）顯效：臨床癥狀明顯緩解，90%>炎癥陽性指標改善≥75%。（3）有效：臨床癥狀有所緩解，75%>炎癥陽性指標改善≥30%。（4）無效：臨床癥狀基本未緩解，炎癥陽性指標改善<30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.9? 統計學方法

運用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行統計學處理計算。計數資料以率（%）表示，采用？字2檢驗;計量資料符合正態分布，以“x±s”表示，采用t檢驗，否則以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為88.46%，對照組為總有效率64.00%，觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者ESSPRI比較

治療前，兩組ESSPRI比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組ESSPRI明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6比較

治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6均明顯低于對照組（P<0.05）。見表3-4。

2.4? 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者治療后血常規、尿常規、肝功能及腎功能均無異常，對照組僅有1例患者出現輕度腹瀉，未作特殊處理，自行緩解。

3 討論

在中醫學中，PSS通常被歸屬于“燥痹”“燥毒”“燥證”等范疇。目前，普遍認為陰液虧虛是本病的根源，燥、毒、瘀等病理因素交結是本病的關鍵，治療上亦多以滋陰、解毒、祛瘀為主[11]。康天倫等[12]認為燥而化瘀是PSS發病的病機關鍵，瘀而化毒是PSS病情遷延的關鍵，因此，瘀是PSS發病的關鍵因素，治療當化瘀通絡。中醫學認為津血同源，陰津耗傷則血液濃稠，運行澀滯不暢而阻絡。久病必瘀，久病入絡，絡息成積，則可在腺體部位形成微型癥瘕，損傷腺體，腺體功能受損則分泌失司，故瘀血阻絡是本病發生發展的重要環節，貫穿始終[13]。治療上當以養陰潤燥、活血通絡為主。本課題組以陰虛血燥、絡脈不暢為本病主要病機，以養陰通絡方滋陰潤燥、活血通絡治療本病。本研究結果表明，治療后試驗組總有效率為88.46%，明顯高于對照組的64.00%（P<0.05）。

絡脈是由經絡上縱橫別出的細小分支交叉縱橫分布全身而形成的網絡，分布于腺體的脈絡為各臟腑脈絡支橫別出的細小網絡分支。歐永勝等[14]研究發現治療本病時使用化瘀通絡法具有一定的普遍適用性，同時提示治法出自病因。《臨證指南醫案·卷四·積聚》云：“初為氣結在經，久則血傷入絡。”宋彥等[15]認為疾病發展過程中，多種致病因素傷及絡脈導致結構損傷的自身病變，把“通絡”作為PSS絡病損傷的治療大法。宋丹等[16]認為津血同源，所以瘀血的產生會進一步加重津液輸布失常，使燥加重，燥傷津血而為瘀，瘀血久羈則為燥，如此惡性循環，故保持絡脈通暢在燥痹的治療中至關重要。本方選土鱉蟲、荔枝核、絲瓜絡等通經活絡，在化瘀消癥基礎上加入生地黃、玄參、麥冬、北沙參養陰津清燥熱;郁金、當歸行氣活血;枸杞子補益肝腎，兼有明目之效;焦麥芽、焦山楂、焦神曲和脾胃護中洲;甘草調和諸藥，全方共奏養陰潤燥、活血通絡之功，使全身陰津生、血脈暢、津液布，達到陰補、血暢、津布的目的，恢復人體正常的津液代謝功能。

硫酸羥氯喹片屬于抗瘧藥物，能夠通過抑制患者體內乙酰膽堿酯酶活性改善口、目干燥癥狀[17]，近年來常用于PSS的治療。研究發現服用硫酸羥氯喹片能起到明顯降低PSS患者紅細胞沉降率、C反應蛋白、IgG的作用[18]。本研究結果表明，經硫酸羥氯喹片治療后患者癥狀明顯改善（P<0.05）。

一直以來口干、眼干是困擾PSS患者最主要也是最早出現的癥狀。ESSPRI的評分可以綜合反映PSS患者干燥（口干、眼干）、疲勞、疼痛程度。本研究表明，治療后兩組ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降程度更顯著（P<0.05）。研究發現Th1及Th2類細胞因子對于機體免疫狀態，包括炎性反應導致的機體免疫等多方面有較好的調節作用，且對于機體的抗炎與促炎平衡狀態具有積極的檢測意義[19]。目前，醫學界認為細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-10最能反映Th1、Th2淋巴細胞活性，其相互作用可動態維持Th1/Th2平衡[20]。現代研究發現，PSS的發生與Th17/Treg的動態平衡密切相關，且其中的任何一個譜系都受到不同的信號分子嚴格的調控，而IL-17作為Th17標志性致炎因子，在PSS的發病中具有關鍵作用[21]。本研究結果表明，與治療前比較，兩組治療后IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）。養陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片治療PSS在臨床療效和炎癥指標改善方面均優于單純應用硫酸羥氯喹片，可有效改善患者免疫紊亂，調節免疫平衡。綜上所述，本方可改善PSS癥狀，同時還可以調節患者的免疫功能，為臨床治療提供了新的思路。

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