呼出氣揮發性有機物在肺部感染性疾病診斷中的研究進展

吳超玲 鄧國防 付亮 袁小亮

自古以來，呼出氣就被認為是病理生理過程的診斷線索。利用呼出的揮發性有機化合物(volatile organic compound，VOC)進行疾病診斷可以追溯到古希臘文明，在那時“醫學之父”希波克拉底就提出利用呼吸分析來診斷各種疾病。例如，一些糖尿病酮癥酸中毒患者的呼出氣有爛蘋果氣味，肝病患者會有魚腥味[1-2]，厭氧菌感染的肺膿腫患者的呼出氣有類似下水道氣味，而有機磷中毒的患者在呼吸時有大蒜氣味[3]。這些基本氣味檢測試驗可被視為呼吸分析的基礎。到20世紀，我們見證了呼吸分析領域的成就，1971年諾貝爾獎得主生物化學家Linus Pauling使用氣相色譜法描述了人類呼出氣中250種VOC的情況，發現這些VOC來源于許多內源性生化過程，包括脂質氧化產生的醛、烷烴，以及碳水化合物和脂肪酸代謝產生的酮[4-5]。然而，直到1985年Gordon等[6]才首次證明了呼出氣VOC在肺癌早期診斷中的可行性。這種VOC與人類疾病的早期關聯為在肺部疾病早期診斷中使用呼吸分析奠定了重要基礎。

一、VOC概述

VOC是一種具有高揮發性的氣態有機分子，人體的VOC來源于多種體內代謝途徑，并通過皮膚、糞便、尿液和呼吸釋放。由于細胞代謝因疾病而改變，因此VOC的變化可以作為特定病理生理狀況的生物標志物。在呼吸系統疾病中，呼出氣因其與呼吸道的緊密接觸而受到特別關注。完整的人體呼出氣由數千種化合物組成[7]，呼出氣VOC分為外源性和內源性。外源性VOC來自環境，并通過呼吸道和消化道等途徑進入機體。體內產生的VOC可以是宿主生理代謝過程的產物，也可以是微生物病原體代謝過程的產物，或者是宿主對諸如感染或炎癥等過程的病理反應性產物[8]。VOC是一種低相對分子質量、高蒸汽壓的碳基化合物，這種特性使得它們很容易在環境中擴散[9]。患者呼出氣檢測技術是疾病診斷的新方法，自發展以來受到研究者的廣泛關注，近年來利用呼出氣檢測診斷非感染性疾病(如支氣管哮喘、肺癌、乳腺癌、結直腸癌等)和感染性疾病[如肺結核、新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)]均取得了一定進展[7]。對于感染性疾病，病原微生物感染機體后，經過體內代謝，可產生廣泛的VOC，如烴、醇、酮類，以及含氮和含硫化合物等。宿主或病原微生物新陳代謝的變化可能會影響呼出氣組分，不同種屬的微生物在人體組織微環境中生長代謝時產生的VOC種類不同，使得檢測其代謝譜和特異性物質成為可能。呼出氣VOC檢測具備無創、取樣簡單、速度快等優勢，有較大的應用價值。

二、VOC的采集方法

呼出氣VOC的采集應避免環境VOC的污染，人體的呼出氣包括來自上呼吸道的150 ml生理死腔氣和來自肺泡深處的350 ml肺泡氣。因此，可以收集兩種基本類型的呼出氣進行呼吸分析。一種是包含死腔氣和肺泡氣的混合呼出氣，另一種是肺泡(或呼氣末)氣體。其中，混合呼出氣采集簡單，無需額外設備，但生理死腔氣會稀釋呼出氣中VOC的濃度；而肺泡氣中外源性污染物濃度較低，其內源性VOC的濃度比混合呼出氣高2～3倍[10]。人體呼出氣VOC的采集過程可分為在線采樣(又稱為“直接采樣”)和離線采樣(又稱為“間接采樣”)。在線采樣為呼出氣直接被引入測量分析系統，可以同時完成氣體的收集和分析，而對于離線采樣，呼出氣在輸送到儀器進行分析之前存儲在容器中(Tedlar袋、Summa罐、熱吸附管等)。在離線收集中，呼出氣樣本通常由取樣裝置收集，如注射器[11]、Bio-VOC針筒[12]，或二氧化碳傳感器[13-14]，然后轉移并儲存在容器(如Tedlar袋)中。Tedlar袋因其成本低、易于儲存和可重復使用而被廣泛用于臨床研究[15]。

三、VOC的檢測技術

1.氣相色譜-質譜聯用技術(gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)：GC-MS廣泛應用于呼吸分析，特別是用于識別和解釋人類呼吸中存在的VOC，被認為是呼吸分析的金標準[16]。GC-MS主要由離子源、質量分析器和檢測器組成。在離子源的作用下，分析樣品被碎片化，形成帶電離子。而在質量分析器的作用下將樣品離子按照質量-電荷比(mass-to-charge ratio，m/z)的大小分成不同的離子流。而不同的離子流在檢測器中的信號強度不同，在經過數據處理后形成質譜圖可用于分析[16]。雖然具有高度敏感性和可重復性，但其預處理步驟繁瑣、整個檢測過程耗時長，因而無法走出實驗室。近年來，已經出現了很多使用GC-MS來檢查肺部病變特定VOC的研究[17]。然而，標準化的方法和平臺的缺乏，限制了這項技術在多中心比較研究中的進一步探索。

2.質子轉移反應質譜(proton transfer reaction mass spectrometry，PTR-MS)和選擇離子流動管質譜(selected ion flow tube mass spectrometry，SIFT-MS)：PTR-MS具有實時分析的能力，典型的時間分辨率為100 ms，盡管速度很快，但缺乏預濃縮過程會限制其敏感度。VOC通過將試劑離子水合氫離子中的一個質子轉移到任何具有合適質子親和力的分子上而被電離，然后在質譜儀中分離出來[18]。SIFT-MS將快速流動管技術與質譜定量分析結合，用于呼出氣中痕量氣體的實時定量測量[19-20]。二者都屬于軟電離在線質譜技術，通過將物質分子電離而極少解離，得到易于快速定性和定量分析的質譜數據，使其能夠用于呼出氣等復雜混合物樣品的快速定性定量分析，已在人體呼出氣及尿液中小分子揮發性代謝產物的在線檢測中取得成功[21-22]。PTR-MS和SIFT-MS的主要優點是分析速度快和敏感度高，具有從十億分之一(part per billion，PPB)水平到萬億分之一(part per trillion，PPT)水平測量VOC的潛力。然而，這兩種儀器都很昂貴，需要專業人員定期維護。

3.電子鼻(electronic noses，eNose)：eNose是可應用于呼吸分析的一種簡單設備，它大致模仿人類的嗅覺，由多個陣列傳感器組成，這些傳感器被編程為識別不同的氣味，并將它們與預先編程的模式進行比較[23]。eNose通常不需要昂貴的組件或熟練的操作人員，操作時間相對較短，幾分鐘就能得出結果，技術成本較低，對于氣道疾病以及早期肺癌診斷具有良好的鑒別能力[24-25]。如上所述，eNose有望成為各種肺部疾病的強大篩查工具，但需要大規模的臨床試驗來驗證，而且它的敏感度有限，容易出現盲點，對于分析特定的VOC有時需要額外的設備[26]，無法識別復雜混合物中的化合物。

4.實時高氣壓光電離飛行時間質譜儀(high-pressure photon ionization time-of-flight mass spectrometry，HPPI-TOFMS)：高氣壓光電離(HPPI)電離效率高、分子離子產量高，以及碎片化程度低[27]等功能，使得HPPI-TOFMS成為一種很有前途的呼吸測試工具，因為敏感度高，不需要對樣品進行預處理或VOC濃縮，分析樣品只需 60 s，并且對濕度具有很大的耐受性[28-29]。HPPI-TOFMS已經成功監測了手術過程中呼出的異丙酚濃度，并顯示出與血液異丙酚濃度和雙光譜指數良好的相關性[30-31]，最近發表的應用于肺癌及食管癌患者呼出氣VOC檢測的研究都顯示出較高的敏感度和特異度[13-14]。如上所述，HPPI-TOFMS具有潛在臨床應用價值，然而仍需要進一步的大規模驗證。

四、VOC在肺部感染性疾病中的研究現狀

(一)病毒感染

1. COVID-19：COVID-19是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-CoV-2)導致的傳染性疾病。目前正在發生的COVID-19疫情表明，需要無創、快速和準確的檢測方法來進行篩查和診斷，以遏制高傳染性病毒感染的傳播。盡管SARS-CoV-2逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)和抗原檢測在過去一年中得到了廣泛應用，但這些檢測方法在診斷及可用性方面仍然受限。為了縮短檢測時間并使大規模篩查更加可行，基于呼吸的VOC分析已被提議作為一種替代的取樣和檢測技術[32]。Grassin-Delyle等[33]對因患有嚴重COVID-19和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)而接受有創機械通氣治療的成人的呼出氣進行代謝組學分析，發現呼出氣中的4種VOC(甲基戊二烯、2,4-辛二烯、1-氯庚烷和壬烷)可用于區分COVID-19和非COVID-19(ARDS)患者，但該研究樣本量較小且沒有外部驗證。Ruszkiewicz等[34]通過研究發現，醛(乙醛、辛醛)、酮(丙酮、丁酮)和甲醇能夠區分COVID-19患者和其他疾病患者，包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、細菌性肺炎和心臟病。Berna等[35]調查了26例疑似COVID-19兒童的呼出氣，發現感染患兒中有6種VOC(辛醛、壬醛、庚醛、癸烷、十烷和2-戊基呋喃)明顯增加。雖然樣本量很小，但該研究的敏感度和特異度分別為100%和66.6%。Jendrny等[36]通過狗的氣味識別來描述COVID-19患者的特征，他們訓練18只狗區分來自COVID-19患者的唾液或氣管支氣管分泌物樣本與未感染對照組的樣本，為期1周，旨在追蹤SARS-CoV-2感染的特定氣味。這些狗能識別來自SARS-CoV-2感染患者的樣本，平均診斷敏感度為82.63%，特異度為96.35%，但動物之間的表現存在明顯差異。Wintjens等[37]使用eNose對219例無癥狀患者進行術前篩查，并報告了86%的敏感度和96%的陰性預測值。盡管前景良好，但尚不清楚這些信號是否對SARS-CoV-2具有特異性，或是否能代表呼吸道感染引起的可泛化的代謝變化，這些問題值得進一步研究。

2.甲型流感：甲型流感病毒不僅自身會導致呼吸道感染，而且還經常與化膿性鏈球菌等細菌一起造成嚴重的混合感染。Traxler等[38]報道，使用定制的采樣系統分析了來自共感染細胞培養基的頂層空間氣體中的VOC。為了研究甲型流感的單一感染和體外病毒-細菌共感染，研究者通過針阱微萃取和GC-MS分析接種甲型流感病毒和化膿性鏈球菌的細胞中的VOC，還分析了細胞培養基排放、未感染細胞和細菌單感染細胞的數據，發現了未感染和感染的細胞之間VOC濃度的顯著差異。化膿性鏈球菌接種后，乙醛和丙醛的排放增加反映出存在細菌感染，而乙酸正丙酯與病毒感染有關。Abd El Qader等[39]報道，一項包含5種病毒(甲、乙型流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和1型副流感病毒)和3種細菌(卡他拉莫菌、流血嗜血桿菌和嗜肺軍團菌)的體外實驗中通過GC-MS檢測發現：18種VOC與鑒定的病毒和細菌相關，其中1-己醇僅與病毒相關，而1-十七烯與細菌相關。Traxler等[40]從感染了甲型流感病毒的豬的呼吸中觀察到，呼出氣中的乙醛、丙醛、乙酸正丙酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯和1,1-二丙氧基丙烷在感染期間增加，感染后下降。他們使用針阱微萃取結合GC-MS法來區分感染豬和未感染豬。基于培養頂空提取，他們還報告了病毒感染細胞中乙酸正丙酯水平高于細菌感染細胞[38]。Purcaro等[41]從接種了甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒的人喉部細胞的培養液中進行了VOC提取，并發現了VOC(甲型流感中的丙酮、正己烷和其他未知分子；呼吸道合胞病毒中的2-甲基戊烷、甲基砜、2,4-二甲基庚烷和4-甲基辛烷)可以有效區分感染和未感染的細胞。

(二)真菌感染

Telagathoti等[42]報道，針對來自高山環境中的13種被孢霉，使用PTR-MS技術在其VOC中檢測到了139個質譜峰，即使僅根據高濃度的質譜峰也能清楚地區分出各種霉菌。每種霉菌并沒有特異性VOC，但是不同菌種之間VOC的相對濃度有所不同。Gerritsen等[43]在對體外培養曲霉菌臨床分離株的研究中發現，VOC可用于臨床分離株的鑒定，但這些VOC譜無法在侵襲性肺曲霉菌病患者的呼出氣中得到證實。Koo等[44]利用熱解吸和GC-MS法，發現α和β-反式佛手柑油烯、β-朱欒倍半萜烯和反式香葉基丙酮對于診斷侵襲性肺曲霉菌病患者的敏感度為94%，特異度為93%。de Heer等[45]于2013年驗證了可通過eNose分析呼出的VOC模式來診斷侵襲性肺曲霉菌病，而其2016年的研究旨在確定是否可以將霉菌與其他微生物區分開，以及兩種不同霉菌之間是否可以區分。研究者在單獨的密閉瓶中培養了肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、煙曲霉和米曲霉的菌株，eNose交叉驗證的準確度為92.9%(敏感度為95.2%，特異度為91.9%)，可將煙曲霉與細菌以及酵母菌區分開，且在區分米曲霉和煙曲霉時具有100%的準確度。王彤等[46]研究發現，肺隱球菌病和肺曲霉菌病患者的VOC之間差異并不顯著；2-甲基丙醛、異丙苯、4-甲基-2-戊酮和2-戊酮在兩種疾病中均能檢測到，而2-丁酮和3-戊酮在肺曲霉菌病中特異性更強，丁醛和己醛在肺隱球菌病中特異性更強。因此，建立真菌感染VOC圖譜可能更有利于檢測和鑒別其微生物種類。

(三)細菌感染

1.肺炎鏈球菌感染：Mellors等[47]報道，使用固相微萃取和TOF-MS評估了肺炎鏈球菌血清型的揮發性分子譜。在等基因背景中分析了7種血清型(6B、14、15、18C、19F、9V和23F)，研究者確定了與所有7個血清型相關的13個核心分子，以及在7個血清型之間產生差異的分子。發現血清型14具有最明顯的揮發性特征，可以與其他6種血清型區分開來，曲線下面積(area under the curve，AUC)為89%，表明來自肺炎鏈球菌培養頂層空氣的分子顯示出快速血清型鑒定的潛力。van Oort等[48]在成年雄性大鼠氣管內接種肺炎鏈球菌或銅綠假單胞菌，同時對照組用生理鹽水處理，24 h后進行機械通氣，提取呼吸中的VOC，并使用GC-MS和SIFT-MS分析這些化合物。在GC-MS結果中，發現了8種可以區分感染和未感染動物的化合物(4-甲基辛烷、2,5-二甲基辛烷、四氯乙烯、一種未知的萘化合物、2種未知的環化合物、未知的支鏈醛，以及另一種未知化合物)，AUC為0.93；14種化合物能夠區分肺炎鏈球菌和對照組(4-甲基辛烷、2,5-二甲基辛烷、十六烷、2,4-二甲基正己烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基壬烷、2,4-二甲基庚烷、2種未知的環化合物、一種未知的萘化合物、4種其他未鑒定化合物)，AUC為0.93；3種化合物能夠區分銅綠假單胞菌與對照組(2-丙烯酸-2-乙基己酯、未鑒定的支鏈醛和一種未鑒定的環狀化合物)，AUC為0.98；肺炎鏈球菌對銅綠假單胞菌的AUC為0.99。這些結果支持在細菌性肺炎中建立物種特異性細菌譜的潛力。基于呼出氣VOC的細菌性肺炎檢測是一種潛在診斷方法，樣品收集相對簡單，能夠從氣道和肺實質獲取微生物VOC，然而許多細菌VOC特征尚未在大規模臨床研究中得到充分驗證。因此，需要使用標準化儀器和標準化方法很好地建立每種細菌的VOC特征，以確保潛在的臨床轉化[49]。

2.肺結核：結核分枝桿菌病原學檢查陽性是診斷肺結核的金標準[50]，但目前的病原學診斷技術并不理想，肺結核診斷技術仍存在不夠準確、價格昂貴或流程復雜等問題[51]。因此迫切需要一種快速、準確的檢測方法來診斷肺結核，而呼出氣VOC檢測因具有無創、取樣簡單等特點而備受關注[52]。Phillips等[53]對肺結核患者呼出氣和體外培養結核分枝桿菌菌株VOC進行檢測發現，二者存在兩種相似成分；他們采用12種VOC構建分類模型進行肺結核診斷，敏感度和特異度均為100%，但該研究僅納入42例肺結核患者。隨后，在其中一項包含226例活動性肺結核患者的研究中，Phillips等[54]鑒定出了10種標志性VOC[3-(1-甲基乙基)-氧乙烷、4-甲基十二烷、乙基環己烷、鄰苯二甲酸二(3,5,5-三甲基己基)酯、1,3,5-三甲苯、3,7-二甲基癸烷、十三烷、4,6,8-三甲基-1-壬酮、5-乙基-2-甲基庚烷、4-甲基-1-己烯]；并以10種VOC構建的診斷模型在診斷活動性肺結核方面準確率達到85%，敏感度和特異度分別為84%和64.7%。Phillips等[55]在另一項130例活動性肺結核和121例對照者的研究中，鑒定出8種VOC可作為生物標志物，其中4種(萘、苯和烷烴衍生物)為之前鑒定的氧化應激和結核分枝桿菌代謝產物；以8種VOC作為標記，使用6分鐘即時呼出氣VOC檢測識別肺結核患者時，準確率為80%，敏感度和特異度分別為71.2%和72%。Syhre和Chambers[56]使用GC-MS從體外培養的結核分枝桿菌和牛分枝桿菌中鑒定出4種VOC(苯乙酸甲酯、對甲基苯甲酸甲酯、煙酸甲酯和鄰甲氧基聯苯)。隨后，Syhre等[57]選擇煙酸甲酯進一步進行體內驗證，使用GC-MS分析肺結核患者呼出氣中的VOC，發現痰涂片陽性的肺結核患者的煙酸甲酯水平高于不吸煙的健康者，但仍需進一步驗證吸煙對煙酸甲酯的影響。而Bhatter等[58]通過數據挖掘和分析提出了苯乙酸甲酯、煙酸甲酯和茴香酸甲酯的生物合成途徑，并確定了腺苷蛋氨酸在酸的酯化過程中的重要作用。

Kolk等[59]在一項包含50例肺結核患者和50例非肺結核患者的研究中，使用GC-MS檢測患者呼出氣，以7種VOC(十二烷、3-七氟丁酰氧基十五烷、5-己烯酸、2-乙基己醇、肉豆蔻酸、辛醛和一種未知化合物)構建的分類模型在鑒別肺結核和非肺結核患者時準確率為79%，敏感度和特異度分別為72%和86%。隨著研究的不斷進展，Beccaria等[60]使用TOF-MS分析14例活動性肺結核和20名對照者的呼出氣VOC，篩選出了22種VOC組成了特征性圖譜。Küntzel等[61]使用GC-MS分析樣品，在13種不同分枝桿菌培養容器的頂空中鑒定出130余種VOC，揭示了11種分枝桿菌的物種特異性VOC譜，并鑒定出了17種物質作為整體正在生長的結核分枝桿菌的潛在生物標記。Mellors等[62]在一項對獼猴的研究中發現了4-(1,1-二甲基丙基)苯酚和4-乙基-2,2,6,6-四甲基庚烷這兩種新的VOC，在這之前這兩種VOC與肺結核并不相關；他們還識別出了38種明顯差異的VOC，用以區分罹患了肺結核的獼猴和健康的獼猴，其AUC為0.98；且在培養的結核分枝桿菌VOC中能檢測到37種VOC。Bobak等[63]鑒定出4種化合物(癸烷、4-甲基辛烷和2種未知的分析物)，以80%的敏感度和100%的特異度將10例肺結核確診患者與10例非結核下呼吸道感染患者區分開來；并且在11例臨床高度懷疑肺結核患者(痰培養或GeneXpert MTB/RIF檢測結果為陰性)的呼出氣中也發現了這4種VOC。Lim等[64]研究發現，傘花烴、3-戊醇和對甲基苯乙烯含量在肺結核患者尿液中較低，鄰二甲苯和乙酸異丙酯含量較高，這與2020年的一項研究結果類似，Nol等[65]通過質譜分析成年野豬呼出的VOC發現，與未感染的野豬相比，傘花烴的含量在感染了結核分枝桿菌的野豬中更低。綜上所述，盡管還需要更大規模的研究來進行驗證，但VOC顯示出了診斷結核病的希望。

結核分枝桿菌中常見的VOC為烷烴及其衍生物和苯及其衍生物，如傘花烴、4-甲基十二烷、煙酸甲酯及鄰甲氧基聯苯等[66]。烷烴及其衍生物被認為是氧化應激的產物[54]，在肺部感染性疾病中比較常見。盡管在呼出氣VOC方面取得了眾多的進展，但至今尚未有公認的某一種VOC或某種VOC圖譜用于結核分枝桿菌的鑒定或結核病的診斷。且不同的實驗結果VOC圖譜差異較大。如Beccaria等[60]與Phillips等[54]均檢測了活動性肺結核患者呼出氣VOC，但二者的結果中僅2-丁基-1-辛醇是共有的。患者呼出氣和體外培養菌株VOC之間也存在差異。如Phillips等[53]對肺結核患者呼出氣和體外培養結核分枝桿菌菌株VOC進行檢測發現，體外培養的菌株檢測到130種不同的VOC，其中2種在肺結核患者呼出氣VOC中能檢測到。且不同的體外培養基檢測到的結核分枝桿菌的VOC也有差異[67]。此外，結核分枝桿菌VOC與上述的細菌、真菌和病毒感染的VOC也存在異同。肺炎鏈球菌VOC中較常見的為醇類、醛類、酮類和酯類，但部分VOC在結核分枝桿菌中也能檢測到，如煙酸甲酯、鄰甲氧基聯苯[56,67]。肺曲霉菌病患者呼出氣VOC中萜類化合物較常見[44]，而肺隱球菌病患者呼出氣VOC中酮類和醛類物質較多[46]，但二者均含結核分枝桿菌中常見的烷烴、苯及其衍生物，如異丙苯[46]。病毒感染者的VOC中醛類和酮類較多，但也存在一些烷烴類物質，如癸烷和正己烷[34,40]。

(四)目前存在的問題

無創、取樣簡便、快速等優點使得呼出氣VOC檢測在臨床實踐中的采用成為一個有吸引力的前景。然而，呼出氣檢測的臨床應用面臨較多挑戰和障礙。比如，既往大多數已發表的呼吸研究都是在疾病穩定狀態或門診水平下進行的，需要針對急性疾病狀態的進一步大規模試驗來評估其可靠性和可重復性。還有一些關鍵混雜因素對 VOC 診斷準確性的影響，包括一些內部因素(如藥物治療強度、種族和性別)和外部因素(如飲食和環境)等。如何處理呼吸樣本中存在大量的外源性化合物(即環境污染)是呼吸VOC研究的一個基本問題，外源性VOC不斷被引入呼吸系統，由于氣體交換的復雜動力學，這些氣體可以通過與氣道微生物群和黏膜內層的各種相互作用，從而導致揮發性副產物的產生，可能影響呼吸中代謝物的濃度和成分。因此，在分析呼出氣VOC時，應特別考慮外源性VOC和環境污染。呼出氣檢測肺部感染性疾病仍然是一個具有很大不確定性的領域，其診斷準確性需要更大規模的、設計良好的研究數據支撐。

五、總結與展望

呼出氣VOC分析是評估個體健康或疾病狀況的一種無創和無痛的檢測方法，并為臨床試驗、診斷和監測治療反應的方式提供支持，并且有可能改善病理生理過程的識別，特別是感染性疾病，因為微生物有許多不同于人體代謝的獨特代謝途徑。盡管在嚴格識別和驗證VOC以區分感染和非感染患者方面存在許多技術挑戰，但呼出氣VOC檢測仍然具有很大前景。這些基于呼出氣VOC的檢測將比現有方法更早地提供無創、快速、實時的特定感染識別，一方面使患者獲得早期、適當的抗感染治療，另一方面能減少不必要的抗生素暴露，并最終改善這些患者的臨床結局。隨著近年來精密分析儀器的出現及改進，即時檢測技術的發展，現在能在超痕量水平上識別和量化揮發性分析物，并進一步鑒定生物標志物，準確識別特定肺部感染性疾病。相信在不久的未來，基于肺部感染性疾病診斷的VOC檢測很可能在臨床上得到驗證和推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突