胞內分枝桿菌脊柱感染誤診為脊柱結核一例

周偉東 王雪燕 趙洋 劉潔清

脊柱結核為常見的脊柱感染病變，為結核分枝桿菌感染導致，但隨著近年來非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacterial，NTM)病的快速增長，NTM導致的脊柱感染也較常見，但臨床上因認識不足，非臨床專科醫師甚至脊柱外科醫生常常因忽視而將相當多的病例誤診為脊柱結核進行治療[1]，導致NTM脊柱感染的國內報道較少。加之大多數NTM 對常用的抗結核分枝桿菌藥物耐藥，治療較為困難，且療效大多不理想[2]，造成患者長時間誤診誤治，嚴重降低患者的生活質量。筆者現報告1例腰椎NTM(副胞內分枝桿菌)感染誤診為脊柱結核4年的診治過程，以警示臨床。

臨床資料

患者，男，59歲，主訴“腰椎術后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”，于2020年11月26日收住青島市胸科醫院脊柱外科。既往無糖尿病等基礎疾病史，無免疫系統疾病及長期使用糖皮質激素史，無人類免疫缺陷綜合征病史。

患者曾于2015年12月因腰部扭傷后腰痛2月余就診于當地某三甲綜合醫院，行腰椎MR檢查示腰椎2、3異常信號，硬膜囊受壓(圖1)。血常規示：白細胞計數7.89×109/L[參考值：(4～10)×109/L]，中性粒細胞百分比 75.5%(參考值：52%～72%)，血紅蛋白 130 g/L(參考值：120～160 g/L)，血紅細胞沉降率(ESR)27 mm/1 h(參考值：0～15 mm/1 h)，降鈣素原(PCT)0.04 ng/L(參考值：<0.05 ng/L)，C反應蛋白(CRP)1.23 mg/L(參考值：0～5 mg/L)，初步診斷：腰椎退行性改變？腰椎結核？患者傾向于保守對癥治療，未進一步診斷及治療。2016年4月，因腰痛加重并伴發雙下肢疼痛再次就診于當地某三甲綜合醫院，腰椎CT顯示椎體破壞較前加重，硬膜囊受壓，疑診為腰椎結核，行后路椎弓根內固定術(T12L1及L4L5)，以及椎管減壓、腰椎病灶清除術治療(圖2)。術中膿液標本抗酸桿菌染色陽性，病理檢查為肉芽腫性炎，考慮腰椎結核可能。給予口服H-R-Z-E四聯抗結核藥物治療[異煙肼(H)：0.3 g/次，1次/d；利福平(R)：0.6 g/次，1次/d；乙胺丁醇(E)：0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(Z)：0.75 g/次，2次/d]。術后患者腰痛減輕，可下地行走。按醫囑規律抗結核藥物治療18個月后停藥。后患者腰痛再次加重，于2019年7月第三次就診于之前診治的綜合醫院。予腰椎CT，發現腰大肌膿腫，患者家屬要求保守治療。

2020年8月，因腰背部疼痛持續加重，雙下肢無力再次就診。X線攝片顯示椎弓根釘斷釘、拔出(圖3)，給予拆除腰椎后路內固定，行組織病理活檢，示紅染無結構壞死物伴大量鈣化，未見明確炎性細胞浸潤，結核分枝桿菌核酸檢測陰性，可疑結核復發，再次加用H-R-Z-E抗結核治療，患者腰痛及下肢無力未見減輕。2020年9月，腰椎CT顯示雙側腰大肌膿腫，右側為主，椎弓根內固定物取出后釘道內軟組織影(圖4)；MR檢查示T11椎體、T11/12椎間盤、L2/3椎間盤異常信號影，腰大肌、腰背部肌肉間隙異常信號影(圖5，6)，診斷為腰椎結核并腰大肌膿腫。11月，因腰背部疼痛、雙下肢無力持續加重，并出現小便困難，考慮腰大肌膿腫已致脊髓壓迫癥，遂行右側腰大肌膿腫穿刺引流術，因引流膿液量較少未行相關化驗檢查。術后患者腰痛及下肢無力未見減輕，建議患者至結核病專科醫院就診。

圖1～6 患者，男，59歲，主訴“腰椎術后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”于2020年11月26日入院。圖1為2015年12月患者首次就診，MR示腰2、3椎體異常信號，椎旁異常信號壓迫后方硬膜囊。圖2為2016年4月行后路椎弓根內固定術(T12L1及L4L5)及椎管減壓、腰椎病灶清除術后X線攝片。圖3為2020年8月患者腰背部疼痛逐漸加重，雙下肢無力，X線攝片顯示多枚椎弓根釘斷釘、拔出。圖4為2020年9月患者腰椎CT掃描，顯示雙側腰大肌膿腫，右側為主，椎弓根內固定物取出后釘道內軟組織影。圖5、6為2020年9月患者胸腰椎MR增強示胸11、12及腰2、3椎體及椎間信號改變，雙側腰大肌膿腫，右側為重；胸腰段及腰背部可見廣泛軟組織增生影

入院體格檢查：體溫 36.5 ℃，脈搏 90次/min，呼吸頻率19次/min， 血壓130/87 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。脊柱呈生理彎曲，外形正常無側凸，胸段腰段活動受限，腰背部正中見約22 cm手術瘢痕，局部稍腫脹，壓痛。腰背部右側見留置引流管一根，引流袋內見干酪樣物質。胸腰段輕微壓痛，直接或間接叩擊痛。四肢外形正常，各向活動度正常，肌力正常對稱，肌張力正常，雙側屈髖肌力Ⅳ級，雙側屈伸膝肌力Ⅳ+級，雙側屈伸踝肌力Ⅳ+級，雙側無下肢靜脈曲張及水腫，浮髕試驗陰性；PCT 0.056 ng/ml↑；尿素氮：8.20 mmol/L↑、肌酐：64.4 μmol/L、尿酸：1076 μmol/L↑、CRP：84.55 mg/L↑；全血細胞計數：白細胞計數 6.36×109/L、中性粒細胞計數 3.88×109/L、血紅蛋白 138 g/L、血小板計數181×109/L；ESR 25 mm/1 h↑；初步診斷為胸腰椎結核并不全癱、腰大肌膿腫、腰椎后路術后。

2020年12月1日行右側腰大肌膿腫切開引流術，術中見大量石灰樣膏狀物及膿液，結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)、結核分枝桿菌及利福平耐藥檢測(2020年12月2日)均為陰性，但手術膿液標本濃縮集菌抗酸桿菌涂片鏡檢(2020年12月3日)呈陽性(+++)；進一步行標本微生物高通量測序(mNGS)檢測，示副胞內分枝桿菌，診斷為脊柱NTM感染。分枝桿菌培養出RunyonⅢ群NTM生長，對鏈霉素、利福平、阿米卡星、卷曲霉素、環絲氨酸、左氧氟沙星敏感，對異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺耐藥。經首都醫科大學附屬北京胸科醫院專家會診，調整治療方案為利福平(0.6 g/次)、阿奇霉素(0.5 g/次)、阿米卡星(0.6 g/次)、乙胺丁醇(1 g/次)、莫西沙星(0.4 g/次)抗NTM治療4周(均為1次/d)。患者右側腰大肌膿腫切開引流術后逐漸出現下肢肌力下降，查雙側屈髖肌力Ⅲ-級、雙側屈伸膝肌力Ⅲ級、雙側屈伸踝肌力Ⅲ級。MR檢查考慮胸12 椎體水平脊髓受壓，于12月16日行胸腰椎后路手術(圖7)，即椎弓根內固定、病灶清除、椎管減壓、植髂骨融合術，術后患者下肢力量逐漸提升。

2021年1月27日，患者規范抗感染治療4周后，ESR 22 mm/1 h，CRP 53 mg/L，較治療前有下降，行腰椎病灶清除植髂骨融合、左側腰大肌膿腫清除術，同時行組織病理活檢，發現送檢物為炎性肉芽組織、變性壞死骨及少許干酪樣壞死物，內見散在灶性類上皮結節及多核巨細胞反應，符合分枝桿菌感染和骨質疏松表現，繼續原方案抗NTM治療并抗骨質疏松治療。2021年3月，患者可在助行器輔助下行走，好轉出院。

圖7、8 患者，男，59歲，主訴“腰椎術后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”于2020年11月 26日入院。圖7為2020年12月16日患者行胸腰椎后路椎弓根內固定、病灶清除、椎管減壓、植髂骨融合術后X線攝片。圖8為2021年10月患者于術前腰椎CT掃描，顯示腰2、3椎體間大量碎骨，植骨未融合，腰背部后方廣泛軟組織信號影

2021年5月，患者出現聽力下降，于6月停用阿米卡星，患者聽力逐漸恢復，此時患者已出現視力下降，但未告知醫生，視力下降逐漸加重并于8月雙目失明，停用乙胺丁醇。在此期間因新型冠狀病毒肺炎疫情防控及家庭原因患者未能到院復診，當地取藥治療。同年10月，患者出現雙下肢麻木疼痛、腰背部腫物破潰，不能行走，到醫院就診，X線攝片顯示椎弓根釘切割松動，腰椎CT掃描示腰2、3椎間大量碎骨，植骨未融合，腰背部后方廣泛軟組織信號影(圖8)，提示病變進展，予后路病灶清除及椎弓根內固定物取出術，術中自皮下至內固定物周圍清理出大量增生肉芽腫，組織活檢病理示送檢物為纖維組織、炎性肉芽組織及少許變性壞死骨，類上皮細胞及多核巨細胞反應，部分區域可見干酪樣壞死，符合分枝桿菌感染表現，病灶多次行分枝桿菌培養均未發育。術后患者腰痛及雙下肢疼痛減輕，繼續抗NTM治療，依據相關指南[3]方案調整為：利福平(0.6 g/次，1次/d)、阿奇霉素(0.5 g/次，1次/d)、環絲氨酸(0.25 g/次，2次/d)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)。至2022年1月，電話隨訪患者仍感腰痛，能坐起約20 min，仍不能下地行走。視力稍有恢復，可見1 m內手指。因患者胸腰椎多次行椎弓根內固定手術治療，導致患者多個椎體、椎弓根破壞，加之患者長期臥床導致的嚴重骨質疏松，認為通過手術恢復脊柱穩定性難度極大，不再考慮手術治療，繼續原方案抗NTM治療，未再來院復診。

討 論

脊柱結核主要繼發于肺結核，約占骨與關節結核的50%[4]，臨床多表現為背部疼痛、低熱、盜汗等癥狀，影像學檢查顯示脊柱椎體破壞為主，椎旁腫脹，冷膿腫形成等，不具有特異性，可通過椎體病變組織內或膿液中培養出分枝桿菌并菌種鑒定而確定診斷，但分枝桿菌培養的陽性率較低(約50%)[5]，這也是本例患者培養陰性而未被治療醫師質疑的原因之一。現階段，脊柱結核臨床以抗結核藥物治療聯合手術治療為主，但由于抗結核藥物不良反應及有效性和及時性等因素的影響，手術療法已成為治療脊柱結核的重要方式，及時的外科手術介入是提高療效和改善預后必不可少的手段[6]。但由于脊柱結核患者病程長、手術方式相對復雜，認為合理的手術時機應在規范抗結核藥物治療2～4周[4]、患者全身中毒癥狀及并發癥癥狀得到有效緩解后實施，這將有利于降低術后復發率。若患者治療過程中并發了截癱癥狀，則手術時機需提前，以獲得更大的術后截癱恢復概率[2]。本例患者自2015年發病以來，誤診時間較長，并錯誤地應用了H-R-Z-E四聯抗結核藥物治療，這對于胞內分枝桿菌感染來說，藥物種類、劑量、強度均明顯不足，是導致患者脊柱破壞進行性加重的原因之一；加之患者分別于2016年、2020年4月和12月、2021年1月進行了4次脊柱外科手術治療，使得后路手術后患者腰椎后結構受到破壞，雖然椎弓根內固定手術后患者腰椎穩定性暫時恢復，但隨著時間推移，椎體病變逐漸加重且播散，椎弓根釘長時間受力過大后出現斷釘，此時病灶逐漸蔓延播散，腰大肌廣泛膿腫，胸腰背部整個手術區域遍布炎性肉芽腫，也是藥物及手術治療均面臨困難的原因。

NTM是除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的所有分枝桿菌的總稱，當發生NTM感染時，難以通過臨床表現與脊柱結核相鑒別，且濃縮集菌抗酸桿菌鏡檢也顯示陽性，病理改變多為炎性肉芽腫，具有干酪樣壞死、類上皮細胞及多核巨細胞反應，與結核分枝桿菌感染病理改變極為相似，一般認為與結核感染相比NTM的機體組織反應較弱，干酪樣壞死較少[2]。若不進行菌種鑒定，則極易陷入“常規大診斷模式”而以脊柱結核誤診誤治，對患者危害極大。鳥分枝桿菌復合群(Mycobacterialaviumcomplex，MAC)是發現新的菌種或亞種最多的分枝桿菌，其感染可引起人獸共患傳染病。胞內分枝桿菌是MAC中的一種，也是我國NTM臨床分離株中最常見的臨床致病菌，約占35.9%；而副胞內分枝桿菌又是胞內分枝桿菌4個亞種之一[7]。MAC發生感染后也可侵害機體多個組織器官，包括肺、骨髓和淋巴結等，以肺部感染多見，但脊柱NTM感染的病例多見于個案報道。

臨床中胞內分枝桿菌感染的確診多通過分枝桿菌核酸檢測[8]或mNGS[9]的方法。高通量測序(二代測序)技術于2008年被首次描述[10]，以一次能并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定和一般讀長較短等為標志，臨床中可通過高通量測序和自動化生物信息分析，在短時間內將臨床樣本核酸序列與所有已知微生物基因組進行對比鑒定[11]，具有高效、準確、及時診斷的特點，對菌種鑒別意義重大。本院作為結核病專科醫院，對該例病史較長、治療效果不佳的病患具有專業的敏感性，及時行高通量測序進行了疾病鑒別，使診斷得以明確，為患者治療爭取了機會。

與治療結核感染不同，治療MAC感染的核心藥物是大環內酯類藥物(如阿奇霉素、克拉霉素)，可聯合應用乙胺丁醇、利福霉素類、氨基糖苷類等藥物，以降低大環內酯類藥物治療過程中的耐藥率[12]，也可選擇如利奈唑胺、莫西沙星、貝達喹啉等其他藥物用于NTM的治療[13]。但無確切證據表明聯合的藥物對MAC有效。Gray等[14]對16例無HIV感染的脊柱MAC感染患者進行系統性文獻回顧分析，發現其中9例有長期使用糖皮質激素、糖尿病、慢性支氣管炎等病史，13例進行了手術治療，抗感染治療過程中有4例治療超過2年仍未治愈，3例治療過程中死亡，提示脊柱MAC感染的治愈率較低。分析其原因可能為大環內酯類耐藥、病變廣泛、因藥物不良反應中斷治療、利福霉素加速藥物代謝、患者治療依從性不佳、藥物治療劑量不足等[12]。故認為在NTM感染治療效果不佳的背景下，建議臨床治療中應積極進行藥物劑量效果及耐藥和不良反應監測，積極調整治療方案以增進患者治療依從性。本例患者在確診為胞內分枝桿菌感染后，經專家會診制定了有針對性的抗感染治療方案，但治療效果欠佳。對于患者確診后的手術治療效果，由于患者在用藥僅2周時出現了截癱情況，緊急進行了胸腰椎后路手術治療，又于用藥4周時進行了腰椎病灶清除植髂骨融合、左側腰大肌膿腫清除術，雖然在術后1個月內患者下肢力量逐漸提升，可在輔助器輔助下下地行走，但出院后的長期療效不理想，筆者認為應主要與患者胸腰椎多次行椎弓根內固定手術治療，導致患者多個椎體、椎弓根破壞，加之患者長期臥床及嚴重骨質疏松，通過手術已難以恢復脊柱穩定性有關；另外，患者長期承受病痛折磨，經濟壓力大，對治療的預期值不高，信心不足，是其多次未能積極進行治療的原因。

阿米卡星的不良反應主要包括耳毒性、腎毒性等，耳毒性主要表現為聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感，也有發生眩暈、步履不穩等前庭癥狀者，聽力減退一般于停藥后癥狀不再加重。本例患者出現聽力下降，停藥后癥狀有所改善。乙胺丁醇也為治療胞內分枝桿菌的常用藥物，中毒性視神經病變為其常見不良反應，包括視力模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小等，而臨床中出現嚴重視力障礙大多是由于延遲停用乙胺丁醇所致[15]。本例患者使用乙胺丁醇約6個月開始出現視力下降，逐漸進展至雙目失明，停藥后視力仍未能恢復正常。這說明乙胺丁醇引起的視神經病變是一種不完全可逆的、致盲性的損害，臨床醫師應予以重視。

綜合患者診治過程，筆者認為本例患者主要誤診原因如下：首先，目前國內脊柱結核患者大多首診于基層醫療機構或綜合醫院而非結核病專科醫院，而此類醫院的醫生對于結核病及其鑒別疾病普遍認識不足，且多數醫院不具備分枝桿菌培養及行藥物敏感性試驗的條件，診斷流程不嚴格，對抗結核藥物治療缺乏規范性認識[16]。Wu等[1]研究發現，22.9%的NTM感染患者曾接受過抗結核藥物治療。本例患者首次手術過程中見干酪樣壞死物，濃縮集菌抗酸桿菌陽性，病理檢查提示符合結核感染改變，并未進一步行分枝桿菌培養和菌種鑒定以明確診斷。其次，即便是進行了診斷性抗結核藥物治療，也應在治療過程中監測ESR及CRP等重要指標和病灶影像學的動態變化，至少在患者停藥前影像學應顯示膿腫縮小乃至消失或已經鈣化，局部無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰等，ESR恢復正常[3]，但本例缺乏此規范追蹤及隨訪。這些應引起臨床診治者的警戒。

總之，以胞內分枝桿菌為主的NTM致脊柱感染，極易誤診為脊柱結核，必須嚴格病原學診斷依據，對抗酸桿菌陽性而抗結核治療效果不理想的病例應慎重處理，并應加強綜合醫院醫師診斷規范培訓，以避免因誤治導致的治療失敗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周偉東：數據分析、論文撰寫；王雪燕和趙洋：數據采集、論文修改、文獻檢索；劉潔清：論文撰寫、文獻檢索、論文修改