中西醫結合治療干燥綜合征30例臨床觀察

曾 蘋 黃芳琴 馬武開 侯 雷 寧喬怡

貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550000

干燥綜合征(Sj?gren's syndrome,SS)是一種全身自身免疫性疾病，以侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺為主的自身免疫性疾病，臨床表現為口、眼和生殖器粘膜的干燥[1]。SS可分為原發性SS，以及繼發性SS。繼發性SS的臨床癥狀和外分泌腺損傷較原發性SS更加嚴重，SS可與其他自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥或類風濕性關節炎等一起合并存在。該疾病還可以引起多臟器、多系統損害，如皮膚、甲狀腺、肝臟、肺、腎臟、胃腸道和血液、神經系統受損[2-3]。到目前為止，研究[4]表明SS的發病率與遺傳學、病毒感染、炎癥相關細胞因子、神經激素紊亂和環境因素有關，但具體發病機制尚不清楚。相關研究[5-6]表明SS患者的凝血/纖溶系統失衡，導致高凝狀態的出現。因此改善SS患者血管微循環，可預防高凝狀態。在SS患者中凝血/纖溶系統失衡與炎癥因子活化，并由炎癥介導血管內皮細胞損傷相關。在前期研究中發現，根據“毒蘊血瘀”理論組成的潤燥靈方，具有清熱解毒、活血潤燥的功效，在治療SS患者中具有較好的療效，能夠改善患者口眼干燥和關節疼痛等癥，調節免疫功能，降低炎癥水平[7-8]。由此推測潤燥靈方能夠通過調節免疫，下調炎癥因子的表達，從而減輕血管內皮細胞損傷，改善SS患者高凝狀態。由此筆者采用隨機對照的方法觀察潤燥靈方對SS患者凝血功能，相關炎癥因子表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年9月于我院風濕免疫科門診及住院的SS患者70例，隨機分為對照組和觀察組，每組各35例，共完成60例，其中觀察組5例自行停藥退出研究，對照組3例自覺服藥未見療效退出研究，另有2例自行服用方案外藥物退出研究。其中對照組男4例，女26例；年齡32～70歲，平均年齡(54.37±13.23)歲；病程1～15年，平均病程(5.93±4.33)年。觀察組男2例，女28例；年齡27～70歲，平均年齡(55.03±11.42)歲；病程1～12年，平均年齡(5.94±3.84)歲。兩組年齡、性別、病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準 (1)符合2002 年干燥綜合征國際分類診斷標準[9]；①口腔癥狀：A每日感口干持續3個月以上；B成年后腮腺反復或持續腫大；C吞咽干性食物時需用水幫助。3項中有1項或1項以上。②眼部癥狀：A每日感到不能忍受的眼干持續3個月以上；B有反復的砂子進眼或磨砂感；C每日需用人工淚液3次或3次以上。3項中有1項或1項以上。③眼部體征：A淚液分泌實驗(SchirmerI)試驗(+)(≤ 5 mm/5 min)；B角膜染色(+)(≥4vanBijsterveld計分法)。上述檢查任1項或1項以上陽性。④組織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶≥ 1(指4 mm2組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為一灶)。⑤唾液腺受損：A唾液流率(+)(≤1.5 mL/15 min)；B腮腺造影(+)；C唾液腺放射性核素檢查(+)。上述檢查任1項或1項以上陽性。⑥自身抗體：抗SSA或抗SSB(+)(雙擴散法)。上述項目的具體分類如下：①pSS：無任何潛在疾病的情況下，有以下2條則可診斷：A符合上述4條或4條以上，但必須含有條目④和/或條目⑥；B條目③ ～⑥中任3條陽性。②繼發性干燥綜合征：患者有潛在的疾病(如任一結締組織病)，而符合上述的條目①和條目②中任1條，同時符合條目③ ～⑤中任2條。③必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋病(AIDS)、淋巴瘤、結節病、移植物抗宿主病、抗膽堿能藥物的應用(如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等)。(2)參照《實用中醫風濕病學》[10]燥痹診斷標準：①有先天稟賦不足，津液失養，或感受外邪，或津傷化燥等病史；②有口眼干燥、皮膚干燥、大便秘結等津傷失養的表現；③有五臟及其互為表里的六腑津干液燥的特殊表現；④有關節、肌肉失于濡養的表現；⑤有肌膚枯澀、麻木不仁、五心煩熱等津虧血燥的表現；⑥有瘀斑、紅斑結節等津虧血瘀的表現；⑦有皮下筋膜結節、癭瘤等燥核痹結的表現；⑧舌質紅或絳，可有裂痕，苔少或無；脈象細數或弦細數，或細澀。具備以上3條者，兼參照其他各條，即可診為“燥痹”。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合上述診斷標準；②年齡18～70周歲之間(均含)，性別不限；③無本次藥物過敏史，且1月內無糖皮質激素、傳統抗風濕藥或生物制劑治療史；④簽署知情同意書，配合治療及檢查者。

1.3.2 排除標準 ①妊娠期或哺乳期女性；②合并嚴重的循環、消化、血液系統及腫瘤等疾病。③不符合納入標準，拒絕或中途退出，未按規定用藥或出現嚴重副作用者。

1.4 方法 對照組給予硫酸羥氯喹(生產單位：上海上藥中西制藥有限公司；批準文號：國藥準字H19990263；規格：0.1 g；)給予患者口服，0.2 g/次，2次/日；觀察組在對照組基礎上給予潤燥靈湯進行治療(藥物組成：腫節風30 g，山銀花10 g，六月雪10 g，赤芍10 g，三七5 g，黃精15 g，玄參10 g )，每日1劑，分三次水煎溫服，每次約服100 mL。兩組均治療12周后進行療效評價。

1.5 觀察指標 一般項目：血、尿、大便常規，肝腎功能，心電圖、胸片；凝血功能：D-二聚體(D-D) 、血漿纖維蛋白原( FIB) 、凝血酶原時間(TT) 、活化部分凝血酶時間(APTT) 、血漿凝血酶時間(PT)、國際標準化比值(INR)；ELISA檢測白介素-17(interleukin-17，IL-17)；EULAR Sj?gren's syndrome disease activity index(ESSDAI：涵蓋12個權重不同的受累系統評價，每個項目按活動度分為3～4級評分，ESSDAI得分為各項評分相加)[11]。

1.6 療效判定 觀察兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR、血清中IL-17水平及疾病活動指數 ( ESSDAI)。ESSDAI: 從患者的全身癥狀、淋巴結病、關節病變、各器官受累等方面評價患者的疾病活動情況，為疾病活動的客觀評價指標；顯效: ESSDAI 積 分 下 降 減 少 ≥70% 。有效: ESSDAI積分改善指積分下降減少≥30% 但<70% 。無效:ESSDAI 積分未達到上述有效標準或加重。

1.7 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件處理數據，對計數資料比較采用χ2檢驗，對計量資料采用t檢驗，各指標之間關系采用線性相關性分析，P<0.05時，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平比較 治療前，對照組和觀察組血漿中D-D、 FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平無顯著性差異(P>0.05)，治療后，治療組D-D、 FIB及IL-17水平明顯低于對照組，具有統計學差異(P<0.05)，結果見表2。

表2 兩組治療前后血漿中D-D、 FIB、TT、APTT、PT、INR及血清中IL-17水平比較

2.2 SS患者治療前血漿中D-D、 FIB、TT、APTT、PT、INR與IL-17的相關性分析 相關性分析顯示，SS患者治療前血漿中D-D(r=0.368，P=0)、 FIB(r=0.402，P=0)與IL-17呈正相關，見表3。

表3 SS患者治療前血漿中D-D、 FIB、TT、APTT、PT、INR與IL-17的相關性分析(r)

2.3 ESSDAI治療結果對比 對照組和觀察組組內比較治療前后ESSDAI均明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組和觀察組治療前后ESSDAI差異無統計學意義(P>0.05)，結果見表4

表4 ESSDAI治療結果對比

3 討論

SS發病機制的潛在分子機制尚未完全闡明，遺傳因素，病毒感染，免疫失衡，炎癥浸潤，激素分泌和環境因素被認為是導致疾病的重要因素[12]。由于本病的復雜性，其治療一直是研究的難點。市場上尚無治療SS的特效藥物，多采用對癥治療[13]。本研究通過觀察中藥潤燥靈方聯合西藥硫酸羥氯喹治療SS，發現較單用硫酸羥氯喹治療SS，聯合用藥能有效下調D-D、FIB及IL-17水平，但無論單用或聯用均可改善ESSDAI評分。潤燥靈方作為復方制劑，具有多靶點的治療效果，通過此次研究表明中西醫結合治療SS能夠改善患者的高凝狀態及炎癥反應，進一步完善了潤燥靈方治療SS的療效判定及作用靶點。

目前研究認為Th17/Treg的失衡在SS發病過程中發揮著重要作用。Th17不僅參與了SS的發生發展，且與疾病持續狀態呈正相關性[14-15]。IL-17A還與SS患者淋巴細胞浸潤程度和臨床指標相關，隨著淋巴細胞浸潤程度的增加，IL-17A的表達增加。淋巴細胞在涎腺導管周圍浸潤程度與腺體損害程度呈正相關，IL-17A mRNA表達量越高，組織損傷越嚴重[16]。在SS動物實驗中，予唾液腺蛋白免疫野生型C57BL/6小鼠能誘導出明顯的SS癥狀，并伴隨頸淋巴結Th17細胞增加、唾液腺炎癥反應和淋巴細胞浸潤，而IL-17A敲除的小鼠則無SS癥狀和組織病理學改變[17]。硫酸羥氯喹作為免疫抑制劑，長期用于臨床治療SS，其不僅能夠調節免疫系統，還可通過對細胞因子的釋放進行抑制，從而達到抗炎作用，同時硫酸羥氯喹藥物安全性高，患者使用耐受性較好，妊娠期孕婦同樣可以使用[18-19]。有研究[20-21]表明硫酸羥氯喹具有緩解臨床癥狀、延緩疾病發展的作用，在臨床療效觀察中也能有效降低IL-17的表達，改善SS患者臨床癥狀。但在本研究中硫酸羥氯喹治療前后IL-17水平無顯著性差異，考慮可能與樣本量有關。

中醫認為 SS屬中醫學“燥證”“燥痹”范疇。筆者將SS的發病特點歸結為“毒蘊血瘀”，病機總結為陰虛為本，瘀血致燥，燥毒致病，瘀血、燥毒貫穿疾病始終，由此提出了以“潤燥解毒，活血通絡”為SS的基本治法[22]。根據SS的發病特點，筆者以“毒蘊血瘀”為理論依據組成潤燥靈方，藥物由腫節風、山銀花、六月雪、赤芍、三七、黃精和玄參等藥組成，方中腫節風清熱解毒、活血化瘀為君，山銀花、六月雪清熱解毒為臣，助腫節風清熱解毒；赤芍、三七活血化瘀為臣，黃精、玄參滋陰潤燥為佐使，諸藥合用，清熱解毒、活血生津潤燥。潤燥靈方，在臨床運用中能夠有效改善SS患者口、眼干燥的臨床癥狀、體征和實驗指標，并能有效調節SS模型小鼠Th1、Th2、Th17/調節性T細胞，維持免疫平衡[23-24]。

綜上所述，中西醫結合治療SS能夠有效改善患者凝血功能及ESSDAI評分，還能降低IL-17炎癥因子的水平，為潤燥靈方治療SS提供了新的理論依據。