活血通絡(luò)湯聯(lián)合辛伐他汀對激素性股骨頭壞死患者ALP、BGP 水平的影響

劉 登 ，惠銀銀，吳秀芳，張 超，高寧陽，鄭昱新，王麗萍

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬靜安區(qū)臨汾路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200435；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021；3.上海市寶山區(qū)顧村鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201900；4.上海市第三康復(fù)醫(yī)院，上海 200000；5.新疆喀什巴楚縣人民醫(yī)院，新疆 喀什 843800）

股骨頭壞死是由于外傷、酒精以及激素用量過大等因素，使骨細胞缺血壞死而引起[1]。患者髖部疼痛、髖關(guān)節(jié)脫位、行走困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。而長期大量的運用糖皮質(zhì)激素，是導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的主要原因，其通過誘導(dǎo)股骨頭血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致骨細胞進一步缺血、變形和壞死。臨床多通過改善股骨頭供血條件改善患者病情[3]。目前采用溶栓和擴血管治療，溶解血管內(nèi)脂肪栓和小血栓，改善微循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)達到治療的目的，無特效藥[4]。研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀、溫陽補腎中藥能夠改善血液循環(huán)和促進血管修復(fù)和再生[5]，他汀類藥物可以預(yù)防性治療股骨頭壞死[6]，但聯(lián)合應(yīng)用治療激素性股骨頭壞死的研究較少。堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的高低反映了成骨細胞的存在和分化程度，血清中的骨γ-羧基谷氨酸蛋白（bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP）水平反應(yīng)骨組織中的水平，VEGF 在骨組織的再生和血管生成中具有關(guān)鍵作用。本研究探討活血通絡(luò)湯聯(lián)合辛伐他汀對ALP、BGP 水平的影響，希望為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年2 月－2019 年4 月在曙光醫(yī)院中醫(yī)骨傷科進行診治的90 例激素性股骨頭壞死患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，各45 例。在曙光醫(yī)院確定治療方案后，轉(zhuǎn)至社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心跟蹤治療。觀察組男22 例，女23 例；年齡20～67 歲，平均（46.12±8.67）歲；病程5 個月～6年，平均（2.17±1.98）年；雙髖17 例，左髖18 例，右髖20 例。對照組男24 例，女21 例；年齡25～70歲，平均（49.12±8.67）歲；病程3 個月～6 年，平均（2.19±2.26）年；雙髖15 例，左髖8 例，右髖22 例。2 組患者在性別、年齡和病程以及疾病部位等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批備案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）髖關(guān)節(jié)疼痛且內(nèi)旋活動受限者；2）X 線檢驗結(jié)果顯示股骨頭塌陷＞50%，股骨頭密度發(fā)生變化；3）有應(yīng)用皮質(zhì)類固醇史者；4）CT 顯示股骨頭外前側(cè)死骨；磁共振成像檢測顯示“線樣征”；5）符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非激素性股骨頭壞死者；2）對辛伐他汀藥物過敏者；3）骨腫瘤或合并骨關(guān)節(jié)炎者；4）有嚴(yán)重心腦血管、肝腎等重要器官病變及功能障礙者。

1.4 觀察方法 對照組采用辛伐他汀治療（山德士（中國）制藥有限公司，批號：SP299，規(guī)格20 mg），每日清晨服用1 次，每次5 mg（1/4 片），服用8 周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合活血通絡(luò)湯治療，藥物組成：地龍30 g，當(dāng)歸10 g，黃芪30 g，丹參30 g，川芎10 g，雞內(nèi)金10 g，懷牛膝10 g，巴戟天10 g，生山楂15 g，每日1 劑，早晚分服，服用2 個療程，每療程4 周。

1.5 觀察指標(biāo) 1）髖關(guān)節(jié)（Harris）評分：分別于患者治療前和治療后8 周對患者進行Harris 評分，對保髖和關(guān)節(jié)置換的效果進行評價。100 分為滿分，90～99 分為優(yōu)良，89～89 分為較好，70～79 分為尚可，小于70 分為差。包括疼痛和功能、畸形、活動度4 個方面。2）ALP、BGP 和血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth Factor，VEGF）水平：于治療前和治療2 個療程后，對患者ALP、BGP 和VEGF水平進行檢測，抽取患者清晨空腹血5 mL，離心15 min，1 500 r/min，吸取血清于空試管，使用ELISA法，分別檢測ALP [測試盒：湖南永和陽光科技有限責(zé)任公司，湘食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2010第2400119號]、BGP [測試盒：武漢明德生物科技股份有限公司，鄂食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014 第2401995 號]和VEGF [測試盒：北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司，京藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2011 第2400133 號]水平。實驗操作嚴(yán)格按照說明書進行。治療過程中，時刻記錄患者發(fā)生的不良反應(yīng)，包括頭痛、惡心嘔吐、腹脹、腹痛等。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識》[8]，對2 組患者治療效果進行比較，治愈為壞死部位完全愈合，無功能障礙及疼痛，X 線未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死表現(xiàn)，有效為壞死部位基本愈合，未見功能障礙，偶爾出現(xiàn)酸痛，X 線未發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死表現(xiàn)，無效：出現(xiàn)局部疼痛、功能障礙，X 線可發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死表現(xiàn)。總有效率=（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。患者治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率為計數(shù)資料，以例（%）表示，使用χ2檢驗進行比較；患者Harris 評分和血清ALP、BGP 和VEGF 水平為計量資料，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）來表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較使用配對t檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較（n =45） 例

2.2 2 組患者治療前后Harris 評分比較 見表2。

表2 2 組患者治療前后Harris 評分比較（，n =45） 分

表2 2 組患者治療前后Harris 評分比較（，n =45） 分

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.3 2 組患者治療前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比較 見表3。

表3 2 組患者治療前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比較（，n =45）

表3 2 組患者治療前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比較（，n =45）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2 組患者在治療期間，未發(fā)生血尿常規(guī)異常和肝腎功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，均有過一次性惡心嘔吐、腹脹、腹痛等，見表4。

表4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n =45） 例

3 討論

股骨頭壞死是較為常見的骨科疾病，發(fā)病機制目前尚不明確[9]。研究結(jié)果顯示，長期大劑量的運用激素類藥物，能夠造成股骨頭血管活性物質(zhì)異常分泌以及股骨頭周圍血管通透性發(fā)生改變，造成血管內(nèi)皮細胞損傷、微血栓形成，血流速度降低[10]。從而造成股骨頭周圍正常組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，嚴(yán)重影響患者正常生活。雖然目前股骨頭壞死的發(fā)病機制尚不明確，但主要病理機制是由于周圍血管受損或堵塞而引起血管受阻或中斷，從而引發(fā)股骨頭壞死[11]。

中醫(yī)認(rèn)為，激素性股骨頭壞死應(yīng)歸屬于“骨瘺”“骨蝕”范圍，病位在腎，腎主骨生髓，為先天之本。如果腎氣虛則無力推動血行。邪毒內(nèi)犯侵入經(jīng)絡(luò)，瘀血阻絡(luò)、血行不順暢甚至停滯，進而使得血氣瘀阻、骨髓失養(yǎng)，臨床常采用活血化瘀法治療。活血化瘀法多以攻為主，易耗傷氣血，然血為氣母，氣為血帥，二者相輔相成，氣能行血，血能載氣，氣血有傷而影響活血化瘀通絡(luò)的功效[12-13]。活血通絡(luò)湯中，黃芪味甘性微溫，歸于肝、腎、肺、脾經(jīng)，具有補氣固表和脫瘡生肌的功效，即補氣又生血；丹參微苦性微寒，《本草綱目》中載有，活血，通心包絡(luò)。丹參具有活血調(diào)經(jīng)，除煩安神，祛瘀止痛，涼血消癰的功效。雞內(nèi)金以“金”命名，是由于對遺精、盜汗和消化不良效果顯著。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中，凡虛勞之證，其經(jīng)絡(luò)多瘀滯，滋補藥中加入雞內(nèi)金，可化其瘀滯其病可愈。當(dāng)歸味甘而重，故專能補血，又能活血，既能通經(jīng)，又能活絡(luò)。有研究表示，當(dāng)歸中的丁基苯酞可以增加中腦動脈閉塞術(shù)后的腦軟膜微動脈管徑和血流速度，改善血液循環(huán)[14]。

辛伐他汀具有抑制平滑肌細胞增殖、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能、抗氧化、抗炎等作用，在臨床多用于心腦血管疾病的治療，是一種高效的降脂藥物[15]。近年來，有研究顯示，內(nèi)皮祖細胞在維持血管內(nèi)皮細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮著重要的作用，其數(shù)量的下調(diào)直接參與疾病的病程[16]。辛伐他汀是直接通過改善內(nèi)皮祖細胞的功能狀態(tài)，發(fā)揮對股骨頭局部微血管的修復(fù)作用，改善股骨頭壞死周圍的血管供應(yīng)，從而治療激素性股骨頭壞死。

ALP 能夠水解有機磷酸脂類，通過使局部的磷酸根濃度增加，使鈣化抑制劑遭到破壞，從而啟動鈣化。因此ALP 含量的高低能夠檢測成骨細胞的存在以及分化成熟程度，是提高骨髓間質(zhì)干細胞向成骨細胞分化的重要標(biāo)志。BGP 是一類多肽物質(zhì)，由成骨細胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)和維持骨鈣，血清中的BGP 水平和骨組織中的水平呈正相關(guān)，在骨吸收過程中，基質(zhì)中的BGP 能夠釋放到血液中，因而能夠很準(zhǔn)確的反應(yīng)骨細胞的活性[17]。VEGF 在骨組織的再生和血管生成的過程中具有關(guān)鍵作用，其表達水平的降低，可能是股骨頭壞死的重要因素[18]。觀察組在使用活血通絡(luò)湯和辛伐他汀合并用藥后，成骨纖維分化加快，調(diào)節(jié)和維持了骨鈣水平，BGP 在骨組織中的水平上升，骨組織再生、血管再生加快，因而患者體內(nèi)ALP、BGP 以及VEGP 的水平顯著增高。

綜上所述，激素性股骨頭壞死患者使用活血通絡(luò)湯聯(lián)合辛伐他汀治療后，微小血管疏通，側(cè)支循環(huán)建立，患者疼痛感明顯降低，關(guān)節(jié)活動度明顯升高，機體ALP、BGP 水平顯著升高，療效顯著。因此，此治療方法可以在臨床得到進一步推廣使用。