艾滋病防治進入全病程管理新時代

潘鋒 趙海

為促進感染疾病科醫師更好地掌握感染疾病診療及防控新知識、新技術和新方法，加強京津冀等地區臨床醫務工作者的學術交流，由中華醫學會北京分會、北京醫學會等聯合主辦的“2021第七屆北京感染病學術年會暨第十四屆北京感染病和肝病論壇”，2021年12月4—5日以網絡在線形式召開。來自京津冀等地區的知名專家就感染科的學科建設、各種肝病的基礎與臨床、新發突發傳染病的流行病學及防治等熱點難點問題展開研討交流。

12月1日是第三十四個世界艾滋病日，中共中央政治局常委、國務院總理李克強日前對艾滋病防治工作作出重要批示，強調要不斷提高我國艾滋病防治能力和水平。今年是世界報告首例艾滋病病例40周年，中華醫學會感染病學分會主任委員、中國醫學科學院/北京協和醫院感染內科主任李太生教授在題為“2021年版《中國艾滋病診療指南》要點解讀”的報告中，回顧了40年來全球艾滋病治療研究的三個階段歷程，介紹了2021新版指南更新的七項關鍵核心內容。

艾滋病防治三個階段

李太生教授首先介紹說，艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），其病原體為人類免疫缺陷病毒（HIV），亦稱艾滋病病毒。艾滋病診治研究從1981年到現在已經40年了，40年來國內外艾滋病研究走過了三個階段。

第一階段是1981年美國疾控中心專家首次在美國男同性戀和吸毒人群中發現艾滋病，報告了世界首例艾滋病患者，1983年法國巴斯德研究所分離到HIV病毒毒株，1984年研究發現CD4分子是艾滋病病毒的受體。20世紀90年代前，盡管人類發現了艾滋病并且知道艾滋病從感染到發病主要是一個新型的逆轉錄病毒所致，但當時無藥可治，艾滋病是一種致死性疾病。在不給予干預的情況下，被感染者的免疫力會逐漸下降，無法抵抗其他病毒、細菌等病原體入侵，隨著疾病從急性感染期發展到典型艾滋病期，病毒持續復制，患者最終可因機會性感染等并發癥死亡。20世紀90年代還是一個談“艾”色變的年代，由于人們認知欠缺，檢測率低下，病毒感染人體后難以被識別，導致大部分艾滋病患者確診時都已進入晚期，艾滋病也被認為是一個可引起人類大量死亡的重大傳染病。1987年美國食品與藥物管理局（FDA）批準了第一個治療艾滋病的藥物齊多夫定（AZT），1993年艾滋病二聯治療問世，但這一時期藥物種類極為有限，單個核苷類藥物無法控制HIV。

李太生教授介紹，第二階段是1996年美國華裔學者何大一教授發明了艾滋病“雞尾酒療法”，即2種核昔類反轉錄酶抑制劑（NRTI）+1種蛋白酶抑制劑（PI）的治療方案，雞尾酒療法問世后不僅解決了艾滋病治療的耐藥問題，同時也意味著高效抗反轉錄病毒治療（HARRT）時代的到來。雞尾酒療法使HIV得以被控制，艾滋病患者可以得到有效的治療，即使是晚期患者經過有效抗病毒治療后HIV也能得到有效抑制，免疫功能得以重新恢復，雞尾酒療法極大地降低了艾滋病的發病率和病死率。雞尾酒療法的發現、推廣以及不斷改進，給HIV感染者的生存和預后帶來了極大的改善。盡管在這一時期臨床有了治療艾滋病的方法，發現抗病毒很有效，早治療能減少傳染性，但艾滋病仍無法治愈，即一旦感染HIV即使采用雞尾酒療法也只能控制病毒的復制，但機體內仍然持續存在慢性炎癥并隨著HIV和/或AIDS患者的長期治療和生存期的延長，可能會出現一些治療后的與藥物或非藥物相關的并發癥，“后雞尾酒療法”時代的到來給艾滋病的臨床診治提出了新的挑戰。

第三個階段是從2011年開始，在艾滋病研究過程中發現了免疫異常激活等新的艾滋病發病機制，研究人員也開始逐漸意識到，艾滋病不僅是一種傳染病，更是一種慢性炎癥性疾病。這一階段艾滋病治療手段不斷突破，治療理念持續更新，對艾滋病治療藥物的探索也朝著簡單、高效、低毒的方向發展。國際研究證實早期開展抗反轉錄病毒治療和維持病毒抑制可減少HIV傳播，2015年起“發現即治療”的艾滋病綜合治療新策略逐漸開始得到認同和推廣，當今艾滋病防治更加強調診、防、治三位一體。

中國在行動

李太生教授指出，雖然目前艾滋病抗病毒治療成功率有了極大的提高，但是HIV新發感染率每年都在增加。聯合國艾滋病規劃署發布的2020年全球艾滋病報告顯示，2019年全球約有170萬例新發感染者，69萬人死于艾滋病相關疾病。數據顯示，2020年底全球現存活HIV/AIDS患者3770萬人，較2010年前增加了16.5%。

2021年6月，聯合國大會第75次會議通過了新的全球艾滋病防治政治宣言，各國承諾到2030 年結束艾滋病流行的目標不變，并將為此采取更加切實的行動和努力。世界衛生組織提出確保到2050年，有效的艾滋病綜合預防方案涵蓋95%的有HIV感染風險者，2030年前實現“三個95%”的目標，即95%的HIV感染者能得到確診，95%的確診者能獲得抗反轉錄病毒治療（ART），95% 的接受治療者體內病毒得到抑制。2025年前消除HIV母嬰傳播;到2025年，將每年新增HIV 感染病例控制在37萬例以下，將每年AIDS死亡病例控制在25萬例以下，消除與HIV相關的一切形式的污名化與歧視，以實現到2030年終結艾滋病流行的目標。

李太生教授介紹了艾滋病防治的中國歷程。1985年我國在北京協和醫院發現了第一例中國大陸境內艾滋病患者，揭開了艾滋病防治的序幕;1993年在國內開始使用ZDV和雙脫氧胞苷（DDC）進行抗HIV治療;1995年第一部（HIV/AIDS診斷標準及處理原則》國家標準出臺。在1985年報道中國第一例艾滋病后，我國政府加大了艾滋病防治工作力度，針對需求緊迫、缺醫少藥、使用何種治療方案等問題，2001年組織專家在河南等艾滋病疫情較重的部分地區開展巡診和調研，2002年我國緊急啟動艾滋病抗病毒仿制藥生產，2003年我國全面開啟“四免一關懷”的艾滋病免費治療政策，“四免一關懷”就是全國統一免費發放藥物、免費自愿咨詢檢測、免費母嬰阻斷、艾滋病遺孤免費就學、對艾滋病患者家庭實施關懷救助?！八拿庖魂P懷”是中國艾滋病防治史上具有里程碑意義的重要舉措，徹底改變了我國艾滋病防治的被動局面。2005年針對我國艾滋病患者臨床特點的首版《中國艾滋病診療指南》正式上線，首版指南對患者開始抗病毒治療的指征和時機選擇給予了指導意見。截至目前，該指南已更新到第五版——《中國艾滋病診療指南（2021年版）》。李太生教授指出，盡管我國艾滋病治療與歐美國家相比起步較晚，但隨著“四免一關懷”的實施，我國在短短的十多年時間內就達到和接近了艾滋病治療的世界先進水平。

“中國方案”為艾滋病防治做出重要貢獻

李太生教授介紹說，在我國早期抗病毒治療面臨諸多問題，無論治療方案、劑量、時機，還是藥品制造工藝等均需要借鑒國外的先進技術和知識。針對2001年間HIV流行，患者集中死亡，缺乏救治措施等當時中國艾滋病嚴峻的現實問題，在國家“十一五”“十二五”“十三五”傳染病重大專項等的支持下，在全國艾防人員的共同辛勤努力下，21世紀初，北京協和醫院李太生教授團隊開展了“中國艾滋病患者的抗病毒治療研究”項目，經過不懈努力不僅證明了國產仿制藥療效與國外一致，同時得到了兩個有效的救治方案。2008年，李太生教授團隊進行了第二個全國多中心研究，包括517例患者的更大規模的臨床試驗，初步建立了效優、價廉、毒副作用小的“中國方案”，確立了以國產仿制藥為主的有效治療方案，減少了艾滋病患者的大規模死亡。

針對2002—2005年間早期藥物毒副作用大，治療失敗率高等問題，2008—2010年，研究團隊開展了“成人艾滋病患者抗病毒治療和免疫重建”研究項目，進一步優化治療中國成人艾滋病的效優、價廉、毒副作用小的首選一線方案，對患者的艾滋病病毒完全抑制率達到70%以上，降低了病死率和感染率，提高了艾滋病整體治療水平，成功解決了我國艾滋病的治療需求。從2006年國產抗艾滋病優化方案在臨床推廣，到2009年二線治療方案開始在國內使用，2016年全國推廣“發現即治療”的全球策略，我國逐步建立起了適合中國國情的艾滋病臨床治療策略。

2005—2018年間，在初步解決了治療有效性問題后，艾滋病治療藥物的相關毒副作用開始逐漸得到關注。針對多系統、多臟器并發癥發生率不斷增加，免疫重建失敗等問題，李太生教授團隊與國內專家開展了艾滋病研究多學科協作，對艾滋病多臟器并發癥進行了深入探討，目的是解決長期抗病毒治療后藥物的毒副作用以及心臟、腎臟、骨質疏松等多臟器并發癥的問題。2018年團隊發展了“中國方案”，創建了艾滋病綜合診治體系，初步提出了免疫重建新策略。

李太生教授說，十幾年堅持不懈的研究為我國艾滋病防治做出了重要貢獻，成功解決了我國艾滋病的治療需求，大幅度降低了病死率，我國艾滋病年病死率十年下降了86%，病死率由2003年的22.6/百人年，降至2014年的3.1/百人年，現在不到2/百人年。經過多年努力，艾滋病已經由不治之癥，成為像高血壓一樣的內科慢性病;有效減輕了政府的經濟負擔，助力社會和諧穩定，以上這些研究成果相繼被寫入我國2006、2011、2015和2018版《艾滋病診療指南》。

新版指南更新要點

李太生教授介紹了《中國艾滋病診療指南（2021年版）》更新背景。2018年以來的三年間國內外開展了大量的艾滋病研究，新的循證醫學臨床證據不斷積累和涌現，治療決策依據增多，多個抗病毒新藥獲批上市，艾滋病治療有了更多選擇。特別是國產原研藥品的上市，感染高風險人群對暴露前以及暴露后藥物需求及潛在益處證據的增加，全程管理等先進理念亟待推廣應用等，基于這一現實情況全國感染病學專家與時俱進，共同編寫了2021年版中國艾滋病診療指南。

李太生教授介紹，與2018版指南相比新版指南有7個更新點。更新點一是在實驗室檢測頻率上強調了治療前基線值的測定，檢測頻率和時機更加細化，可操作性更高。新版指南建議，CD4⁺T淋巴細胞檢測頻率是在治療前檢測一次，治療后3個月左右檢測一次。治療2年后當出現ART 啟動延遲，ART治療失敗需要更換治療方案，治療過程中重復檢測病毒載量大于200拷貝/ml，建議每3～6個月檢測一次。

新版指南更加強調了HIV核酸檢測的重要性，提出要用高靈敏度的核酸檢測方法，同時建議對所有治療前的患者都要進行核酸檢測，查清病毒載量基線水平以確保后續治療質量，核酸檢測是進一步提高中國艾滋病抗病毒治療質量的保證，核酸檢測不僅治療前要檢測，治療后檢測應也要用高靈敏度檢測，檢測下線最少是50拷貝以下的方法，這樣才能達到精準的治療水平。此外，新版指南推薦還要進行HIV耐藥檢測等，HIV耐藥檢測可為ART方案的選擇和更換方案提供指導。

更新點二是在發病機制方面，新版指南強調即使病毒抑制，10%～40%的HIV/AIDS患者仍不能完全實現免疫重建，稱為免疫重建不良者或免疫無應答者。與達到完全免疫重建的患者相比，免疫重建不良患者艾滋病相關和非艾滋病相關疾病的發病率和病死率升高。

更新點三是臨床分期與診斷結合了國際觀點與中國觀點。李太生教授說，國際上一直認為艾滋病從感染到發病平均是6～8年時間，但事實上這個觀點是不對的，中國的HIV感染者尤其是男男同性戀感染人群AE亞型致病力很強，潛伏期只有4.8年，顯著短于國際報道的8～10年，這一點更加說明“發現即治療”策略的重要性。

新版指南建議，以CD4⁺T淋巴細胞檢測和臨床表現作為HIV感染分期診斷的主要依據，以AIDS的指征性疾病作為AIDS診斷的重要依據。HIV感染早期診斷，I期，3～6月內有流行病學史和/或有急性HIV感染綜合征和/或有持續性全身性淋巴結病（PGL）;抗體篩查試驗無反應，兩次核酸檢測均為陽性;一年內出現HIV血清抗體陽轉。HIV感染中期診斷，II期，成人及15歲（含15歲）以上青少年HIV感染者，符合下列一項即可診斷：CD4⁺T淋巴細胞計數為200～500/μL;無癥狀或符合無癥狀期相關臨床表現;15歲以下兒童HIV感染者II期的診斷需根據CD4⁺T淋巴細胞數和相關臨床表現來進行。艾滋病期診斷，III期，成人及15歲（含15歲）以上青少年，HIV感染符合AIDS指征各項中的任何一項，即可診斷為艾滋病期;或者確診HIV感染，且CD4⁺T淋巴細胞數小于200/μL，可診斷為艾滋病期。

更新點四是對于艾滋病機會性感染的診斷標準和治療方案，新版指南也根據國內相關研究進行了更新。由于HIV潛伏感染細胞長期存在，現有藥物尚不能治愈艾滋病，因此HIV感染者目前仍需終生服藥，特別是在晚期艾滋病患者中其免疫系統出現極大的缺陷，患者經常伴有活性肺結核，肺部感染等多種常見的并發癥，且患者經常會出現多重感染的情況。新版指南推薦的新的診斷指標和新技術中，診斷肺抱子菌肺炎（PCP）感染血漿中（1，3）-B-D葡聚糖水平明顯高于正常值;Xpert MTB/RIF和Xpert MTB/RIF Ultra 可作為初始結核病診斷檢測技術，靈敏度和特異度均較高，且能快速區分結核分枝桿菌（MTB）非結核分枝桿菌（NTM）;免疫學方法主要檢測血清或組織液等標本中的弓形蟲抗體，可以作為弓形蟲病的輔助診斷。新版指南認為分子診斷能夠幫助基層醫生用這些新的診斷提高診斷水平，同時新指南對于機會性感染的治療做了一些補充和改進，包括巨細胞病毒感染、隱球菌感染等。

建立適合中國國情的抗病毒治療方案

李太生教授介紹，更新點五是抗病毒治療，新版指南提出的原則是適宜國情與國際接軌，強調“發現即治療”的治療時機。2003年我國“四免一關懷”政策出臺，那時我國僅有4種國產仿制抗病毒藥，2009年我國艾滋病治療方案在既往基礎上增加了二線治療的免費藥物，2016年我國開始推行“發現即治療”的策略，對所有HIV感染者和AIDS患者均建議實施抗病毒治療，到2018年我國已經擁有了原研抗HIV長效融合抑制劑。新版指南調整了抗病毒治療的藥物推薦表，刪除了淘汰藥物，新增了國產和進口藥物品種，提出對病毒高載量，低體重，有肝腎、心臟功能損害的患者要注重個體化給藥。

李太生教授說，在2018版指南中已經提出中國艾滋病抗病毒治療一定要適合中國國情，初步提出了免費+自費+醫保的“三駕馬車”方案，即免費治療藥物保證我國所有患者能夠得到基礎治療，醫保內藥物讓患者在基礎治療之上能夠獲得不同種類的抗病毒藥物，自費治療藥物為患者的治療方案提供更多選擇。國內現有6類共計30余種抗病毒藥物，新版指南納入了國外最新進入中國抗艾滋病藥物，以及中國三個原研的抗艾滋病藥物，提出了不同的推薦治療方案或替代方案，臨床醫生可針對患者的臨床特點及全身狀況，選擇適合患者病情、高效簡便、副作用小的方案，患者只需嚴格遵醫囑服藥就可實現病毒學抑制。治療過程中，還需監測兩個重要指標，代表病毒控制水平的HIV RNA和代表自身免疫力恢復水平的CD4細胞計數。李太生教授表示，我國新版指南的水平與歐美國家相比已經非常接近了，“三駕馬車”的理念使中國艾滋病患者在治療中有了更多的選擇，如今中國艾滋病患者在國內就可以買到國際指南中首選和備選的ART方案中幾乎所有的藥物，藥物可及性大為提高。

李太生教授介紹，在艾滋病藥物治療中依非韋倫（EFV）一直是歐美國家的一線藥物，也是我國免費抗HIV治療方案中的組成藥物。2018版指南中提示，如果使用國際推薦的600 mg劑量，中國有50.86%的人處于中毒劑量尤其是體重50 kg以下的患者，說明在我國HIV和/或AIDS患者的治療過程中，使用EFV時如果沿用國際指南的600 mg劑量將可能會導致患者體內EFV血藥濃度偏高，甚至超出治療窗，因此不能生搬硬套歐美指南的治療方案，要制訂符合中國艾滋病人群特點的適當減量方案。

在國家“十三五”項目的資助下，李太生教授課題組進行了一項關于EFV 400 mg和600 mg的頭對頭研究，500例初治患者隨機進入兩個組，分別給予A方案（TDF+3TC+EFV 400 mg）和B方案（TDF+3TC+EFV 600 mg）治療，該研究旨在觀察并明確EFV 400 mg劑量治療的療效、安全性及可行性。結果顯示，兩個組的療效相當，不管患者體重如何采用A方案400 mg和B方案600 mg治療，均能帶來90%以上的病毒學療效。但是400 mg組的神經毒性和肝毒性明顯低于600 mg組，且血藥濃度監測也證明400 mg 組其藥物濃度也進入了有效的治療窗。研究同時發現，如果治療前患者體內病毒載量在50萬拷貝以上，即使是初次對非核昔類藥物治療敏感者，使用EFV治療也有20%以上的人將面臨療效延遲和治療失敗的風險。根據這一研究新版指南明確了臨床上要進一步優化艾滋病治療方案，包括增加病毒載量的檢測，該研究提出的對中國患者EFV劑量為400 mg的推薦已經被寫入新版指南，形成了符合國情的艾滋病治療“中國方案”，對提高臨床用藥安全性，減少毒副作用具有重要的指導意義。

艾滋病防治需全病程管理

李太生教授說，2018年版指南首次提出了5部曲的艾滋病全生命周期或者叫全病程管理的理念，即早期發現感染者和患者，抗病毒治療前的準備工作，選擇合適的治療方案，開始治療后的評估與隨訪，長期治療后的并發癥及防治。

預防感染全病程管理的起點，新版指南更新點六是明確了對HIV暴露處理與預防阻斷，這也是一個重要的更新。暴露后預防（PEP）是指尚未感染HIV的人群，在暴露于高感染風險后如與HIV感染者或者感染狀態不明者發生明確的體液交換行為，不超過72 h盡早服用特定的抗HIV藥物，以降低HIV感染風險的生物學方法。暴露前預防（PrEP）是指當人面臨HIV感染高風險時，通過服用藥物以降低被感染概率的生物學預防方法。PrEP適合的人群包括MSM、與男女發生性關系的男性和不使用安全套的男性、變性人等個人，商業性工作者、多性伴者、STI患者、共用針具、注射器或其他器具者。對于高風險人群要進行高危性行為，而暴露前又不能保證一定用安全套的，新版指南對暴露前預防藥物提出了建議用藥方案，可以根據基線評估情況每日服藥或按需服藥，目的是進一步減少高風險人群被感染的概率。新版指南建議，PrEP后一個月應隨訪并進行HIV抗原抗體檢測，其后每3個月隨訪1次并關注腎功能變化，建議每次隨訪進行HBV感染指標和梅毒血清學檢測，每年檢測一次HCV抗體。

更新點七是新版指南將艾滋病防治全病程管理理念更加細化。中國目前雖然艾滋病總體上呈現低流行水平，總體來看我國HIV感染者總數是全世界上較多的國家之一，截至2020年6月，全國報告現存活HIV病毒感染者已達100萬例。我國艾滋病患者發現較晚，如2020年我國發現13萬多艾滋病患者，這些患者被發現時已經到艾滋病發病期的高達39%，說明發現較晚。同時，我國從2003年開始治療的20多歲的那一批艾滋病患者，現在都已50多歲，這些患者老齡化后出現的問題、藥物長期治療帶來的問題以及艾滋病慢性炎癥導致的并發癥等問題成為當前艾滋病防治必須面對的新挑戰。

新版指南細化了全程管理的各個環節，包括HIV感染的預防和早期診斷;機會性感染的診治和預防;個體化抗病毒治療的啟動和隨訪，服藥依從性教育和監督;非HIV定義性疾病（NAD）的篩查與處理（年齡相關慢性疾病和/或其他共病管理，CVD風險評估）;對于并發癥的長期評估;首次提出了社會心理綜合關懷。新版指南強調，對艾滋病患者一定要把他們當成一個人，要做社會綜合管理，包括心理健康篩查、疫苗接種、新冠之后如何讓他們更好地得到醫療救護等。李太生教授表示，希望新版指南可以成為各級醫療機構的醫生特別是基層醫生的指導手冊，讓醫生們在艾滋病診療過程中每個步驟都有指南可依。

李太生教授認為，降低HIV新感染率，降低艾滋病病死率，臨床上對于艾滋病的治療應該早診、早防、早治，采取多學科協作的模式進行治療。目前我國艾滋病診療模式已由之前的僅有各級疾病預防控制中心（CDC）部門參與，以重點解決發現和篩查患者及初步治療問題，發展到傳染病?？漆t院聯合各級疾病預防中心，重點承擔推廣規范化抗病毒治療，現在進一步發展到綜合醫院聯合傳染病?？漆t院聯合疾控部門，旨在多學科解決并發癥、患者長期生存和治愈艾滋病的艾滋病診治新模式，攻克艾滋病臨床研究難點，需要綜合醫院多學科合作，共同支撐。北京協和醫院感染內科率先提出在全國推廣“綜合醫院+疾控+傳染病醫院”的防控模式，建立了艾滋病綜合診治體系，倡導多學科聯合和全病程管理的理念，進一步改善了艾滋病患者的預期壽命和生存質量。

李太生教授表示，在艾滋病的治療過程中除需關注對病毒的控制情況外，HIV持續性免疫激活、非AIDS并發癥的出現將成為新的主戰場。隨著科學技術的發展抗病毒治療取得了巨大進步，不僅降低了艾滋病患者的發病率和病死率，而且減少了HIV的傳播，延長了艾滋病患者的壽命?，F在艾滋病已成為完全可防、可控、可治療的疾病，但目前尚無有效的HIV疫苗可以預防HIV感染。切斷艾滋病傳播途徑是預防和控制艾滋病的重要方式，應正確使用安全套進行性行為，拒絕毒品，不共用針具，阻斷HIV母嬰傳播等。同時，可以通過服用藥物進行暴露前預防和暴露后阻斷，此外治療即預防，感染病毒后若治療成功可阻止HIV的進一步傳播。隨著抗病毒治療方案的推廣，艾滋病已經由最初的致死性疾病轉變為如同高血壓、糖尿病之類的慢性疾病，只要患者遵醫囑，按時服藥，不僅可以長期存活，而且還可夠獲得較好的生活質量，大部分患者可以回歸社會，正常工作和生活。

李太生教授最后特別強調，艾滋病不僅是一種病毒性傳染病，也應被視為一種社會性疾病，對艾滋病的污名化，對患者的歧視、排斥以及不平等對待仍是抗艾的主要障礙并在一定程度上影響和延誤了患者治療。相信通過艾滋病相關知識的宣傳，引導大眾對艾滋病的正確認知，人類終有一日能終結艾滋，實現人人健康平等。同時HIV疫苗、中和性抗體、清除HIV 儲存庫及長效抗病毒藥物的研發都將在未來持續發力，艾滋病患者將有望被完全治愈。