PET/MRI影像組學特征預測肺腺癌與肺鱗癌病理分型價值

唐新 梁江濤 向柏林 王玫 牛家玲 王曉玲 丁忠祥

2020年全球新發癌癥病例1 929萬例，其中肺癌占220萬（11.4%）；全球癌癥死亡病例996萬例，其中肺癌約180萬（18.0%），肺癌已成為第二大常見癌癥和癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。近年來，影像學、分子生物學、臨床等多學科的協同合作使肺癌的診治水平得到了進一步提升，但是目前肺癌的診斷和治療仍主要依賴影像醫師和臨床醫師的主觀經驗，對影像檢查所產生的數據信息缺乏系統分析。穿刺活檢是診斷肺癌的金標準，但其具有侵入性、不可重復性，有潛在并發癥發生風險，而影像組學的無創性及可重復性為腫瘤的診治帶來了新的希望及方向。影像組學是采用自動化數據特征化算法將醫學影像轉化為具有高分辨率的、可挖掘的特征空間數據，量化病灶形態學特征及內部的異質性，從而獲得大量人眼無法察覺的量化影像特征[3]。近年來已有許多學者對肺癌作出了一系列影像組學研究，甄濤等[4]發現基于胸部CT Rad-score、圖像語義特征及臨床特征資料建立的聯合模型所得到的列線圖，可預測非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）EGFR基因突變，并且腺癌、鱗癌的部分影像組學特征反映的腫瘤異質性有望為病理診斷提供一種高效、無創的檢測方法。沙雪等[5]研究基于治療前氟代脫氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT影像建立模型能預測NSCLC病理亞型。但是CT及PET/CT輻射劑量高，且對軟組織分辨率不及MRI，而PET/MRI結合了 PET的腫瘤組織代謝信息和MRI的腫瘤組織功能信息，可能對肺癌病理分型有更大的預測價值。因此，筆者采用PET/MRI影像組學方法，尋找肺腺癌與肺鱗癌病理分型的影像學定量新參數，構建預測模型，并探討該技術在無創性預測肺腺癌與肺鱗癌病理分型中的價值，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2018年10月至2020年12月杭州市全景影像中心初次確診進行PET/MRI動態增強檢查，且經手術或穿刺檢查證實為肺腺癌或肺鱗癌患者53例，男40例，女13例，年齡23～80歲，中位年齡53歲；其中肺腺癌36例，肺鱗癌17例。納入標準：（1）患者均在治療前行PET/MRI檢查，并經病理檢查證實為腺癌或鱗癌；（2）未進行任何化療或放療及手術治療；（3）可獲得治療前全身和胸部肺癌病灶顯影清晰的 PET/MRI圖像；（4）注射對比劑后40～60 min即行PET/MRI檢查者。排除標準：（1）PET或MRI圖像不符合診斷標準者（如：有明顯金屬或運動偽影、小腫瘤及磨玻璃結節顯像不清等）；（2）有MRI檢查禁忌證或不能耐受檢查者；（3）有胸部其他惡性腫瘤病史或伴發其他系統惡性腫瘤的患者；（4）患者在PET/MR檢查前接受過任何形式治療（如放療、化療等）；（5）經病理檢查證實為腺癌及鱗癌以外的組織學病理類型。本研究經杭州市全景影像中心醫學倫理委員會批準（科研醫倫審第2021-008號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器 使用美國GE公司一體化TOF PET/MRI采集影像數據。該系統由具有TOF技術的PET探測器（TOF-PET）與最新一代750 W 3.0T磁共振儀組成。TOF-PET探測器由最先進固相陣列式光電轉化器（SiPM）和新一代LBS晶體構成。橫向FOV：60 cm，軸向FOV：25 cm，橫向分辨率（距離中心1 cm）：4.2 mm，軸向分辨率（距離中心1 cm）：5.8 mm，時間分辨率385 ps，能量分辨率11%，靈敏度21 cps/kBq，最薄采集層厚：2.8 mm，實現PET與MRI同步掃描。對比劑采用18F-FDG，由南京江源安迪科正電子研究發展有限公司及上海原子科興藥業有限公司提供，放射化學純度≥95%。

1.3 方法 患者禁食6 h以上，注射18F-FDG前血糖濃度控制于7.8 mmol/L以下。患者按3.7 Mbq/kg注射18F-FDG，40 min后行全身PET/MRI顯像。患者取仰臥位，掃描范圍：頭頂到股骨中段，必要時加掃至足底。MRI序列包括：軸位 LAVA-Flex T1、fs-PROPELLER T2、DWI（b=800 s/mm2），冠狀位 fs-PROPELLER T2，注射對比劑后增強掃描軸位（T1WI）和冠狀位（T1WI），層厚5 mm，層間距 1.0 mm，FOV 40.0 mm，檢查時間30 min，呼吸門控采集。同時3D模式下采集PET圖像，重建方法為有序子集最大期望值法（OSEM），應用TOF信息重建及點擴散函數（PSF）校正，再根據呼吸頻率調整觸發時間，最后得到全身和局部的 PET、MRI及PET/MRI融合圖像。本研究選擇胸部局部軸位T2WI和PET作為放射組學特征提取序列[6-7]。

1.4 影像組學數據處理 應用聯影uAI Research Portal軟件對病灶的感興趣區（region of interest，ROI）進行影像組學分析[8-10]。影像組學的工作流程主要包括以下幾個步驟：圖像分割、特征提取、特征選擇、機器學習建模。

1.4.1 圖像分割 將DICOM格式的胸部PET及MRI圖像導入ITK-SNAP軟件，使用ITK-SNAP軟件于PET和MRI軸位圖像上對患者ROI進行勾畫，沿著肺癌原發灶邊緣進行手動勾畫，排除鄰近正常組織及淋巴結，將PET圖像和MRI圖像的分割邊界相重合，最后將從PET和MRI圖像中分別獲得的三維分割圖像結果依次導出原圖及相應的ROI圖（圖1）。將分割結果保存為nii圖像文件，所有圖像均由2位具有多年胸部PET/MRI診斷經驗、獲得MRI上崗證的主治及以上職稱影像科醫師分別對MRI T2WI及PET原發病灶進行ROI分割，然后將結果進行組內相關系數（intra-class correlation coefficient，ICC）分析，獲得觀察者間一致性。

圖1 病灶感興趣區圖像（a：橫軸位PET；b：冠狀位PET；c：矢狀位 PET；d：橫軸位 MRI）

1.4.2 特征提取 （1）加載數據：首先將所有原始圖像及ROI數據按PET及MRI分類批量導入聯影uAI Research Portal軟件中；（2）添加標簽：特征計算完成后，選擇Add labels，為受試者添加Label（設定腺癌為陽性，標“1”，鱗癌為陰性，標“0”），按五折交叉驗證方式[8，11-12]將數據集分為訓練組及測試組，見圖 2、3。

圖2 訓練組Label

圖3 測試組Label

1.4.3 特征選擇 將提取的PET和MRI的組學特征導入軟件中進行特征選擇。在Z評分標準化后，分別在MRI和PET圖像中提取2 600個組學特征，并通過經最小絕對收縮和選擇算子（Lasso）回歸進行篩選及降維，之后把得到的特征分別納入邏輯回歸分類器中進行訓練，分別得到基于MRI圖像（12個）和基于PET圖像的組學模型（9個）。然后把MRI和PET圖像的特征合并再次通過Lasso回歸進行篩選及降維，最終從每個序列圖像中篩選出與肺癌組織學分型最相關的5個影像組學特征。

1.4.4 機器學習建模 根據影像組學標簽構建PET/MRI影像組學模型，模型在訓練組和測試組的準確度使用ROC曲線進行評估。影像組學標簽分數（Radscore）=-0.009794361*wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity+-0.017192137*log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance+-0.017788094*normalize_ngtdm_busyness+-0.020513171*specklenoise_ngtdm_contrast+-0.03315792*normalize_glrlm_runlengthnonuniformity+0.6792447。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。非正態分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。所有影像組學的分析均基于uAI Research Portal軟件。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病理分型肺癌患者的臨床資料比較 不同病理分型肺癌患者的性別、年齡、腫瘤生長部位、最大標準攝取值（SUVmax）、糖酵解總量（TLG）的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 不同病理分型肺癌患者的臨床資料比較

2.2 2位醫生判讀結果的一致性檢驗 ICC分析結果顯示，ICC=0.83，說明一致性良好。取高年資醫師的ROI結果進行后續計算。

2.3 基于MRI及PET圖像的最佳影像特征結果 應用uAI Research Portal軟件計算得到2 600個影像組學參數，通過Z評分標準化及Lasso回歸得到5個最佳組學特征，見圖4。

圖4 PET/MRI預測模型最佳組學特征及其最佳權重比值

2.4 PET/MRI預測模型結果 根據所得到5個最佳組學特征，分別構建訓練組及測試組ROC曲線，訓練組和測試組的AUC分別為0.881和0.826，見圖5、6；同時應用Z評分標準化及Lasso回歸得到基于PET/MRI預測模型訓練組及測試組的AUC、F1評分法、召回率、精密度、靈敏度、準確度分別是0.881及0.826、0.882 及 0.781、0.931 及 0.829、0.838 及 0.768、0.931及 0.829、0.831 及 0.714。

圖5 PET/MRI預測模型訓練組ROC曲線

圖6 PET/MRI預測模型測試組ROC曲線

3 討論

本研究基于胸部MRI及PET圖像建立的PET/MRI預測模型，對36例肺腺癌和17例肺鱗癌患者進行分析，結果PET/MRI預測模型得到5個特征參數，包含2個強度特征與3個紋理特征，其中normalize_glrlm_runlengthnonuniformity占最大權重比值。wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity：通過小波濾波器篩選得到的灰度大小區域矩陣特征值，主要是基于直方圖的統計學特征描述，是紋理特征的高階統計，它測量圖像的灰度不均勻性，特征值越低表示圖像灰度越均勻；log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance：通過高斯-拉普拉斯平滑處理后的圖像中提取的特征，該特征是基于圖像的灰度共生矩陣計值，屬于紋理特征，它通過統計兩個灰階值在指定空間分布上出現的頻率分布，反映圖像紋理局部變化的大小；若圖像紋理較均勻，變化緩慢，則該特征值會較大，反之則較小。normalize_ngtdm_busyness：對歸一化后的圖像提取的特征，屬于一階強度特征，該特征計算圖像鄰域灰度差矩陣的繁忙度，反映某個像素與其所在鄰域平均灰度值之間的差異；該特征值越高，說明像素在其鄰域內的強度變化越快速。specklenoise_ngtdm_contrast：通過斑點濾波器篩選得到的鄰域灰度差矩陣特征值，該特征計算了圖像鄰域灰度差矩陣的對比度，它反映了圖像灰度強度變化的空間速率；該特征值越大，圖像灰度范圍和空間變化率越大。normalize_glrlm_runlengthnonuniformity：屬于紋理特征，該特征計算了圖像灰度行程矩陣的行程長度不均勻性。灰度行程矩陣量化灰度游行的長度，其反映圖像在某個方向上具有相同灰度值的連續像素數量。行程長度不均勻性測量整個圖像中游程長度的相似性，較低的值表示圖像中游程長度之間的同質性更高，本研究說明紋理特征與肺腺癌及肺鱗癌病理分型更相關，且normalize_glrlm_runlengthnonuniformity值較低，說明肺腺癌較肺鱗癌有更高的同質性，更低的異質性，Orlhac等[13]研究與本研究結果一致。腫瘤細胞的異質性是惡性腫瘤的特征之一，是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面產生差異，異質性越高的腫瘤，惡性程度越高，預后越差。

梁偉等[14]構建的CT影像組學模型預測肺癌亞型分類的準確率為75%，組學特征的AUC結果為0.69。王彬冰等[15]發現CT影像深度學習方法可以有效地鑒別周圍型肺癌和肺結核球，沙雪等[5]研究表明治療前18F-FDG PET/CT影像組學特征預測NSCLC病理亞型，逆差矩、同質性、短區域因子的AUC分別為0.770、0.768和0.754，均可為病理診斷提供一種高效、無創的檢測方法。本研究應用五折交叉驗證法構建了基于胸部MRI及PET的PET/MRI預測模型，結果PET/MRI預測模型訓練組及測試組的 AUC、召回率、精密度、靈敏度、準確度分別是0.881及0.826、0.931及0.829、0.838 及 0.768、0.931 及 0.829、0.831 及 0.714。訓練組和測試組的AUC值非常接近，說明該數據評估模型的擬合度較好，有很好的一致性、穩定性，同時也說明胸部PET/MRI預測模型能夠對肺腺癌及肺鱗癌病理分型作出有效的預測。而且PET/MRI作為一種非侵入性成像手段，其不僅較PET/CT明顯降低了輻射劑量，而且可以在一次檢查中提供腫瘤的形態學、功能學及分子影像學信息，與組織病理學和基因檢測方法相比，PET/MRI檢查不僅可以克服取樣偏差和活檢引起的并發癥，而且有望在預測生物標志物方面提供更全面、更準確的信息。

綜上所述，PET/MRI預測模型能對肺腺癌及肺鱗癌病理分型進行無創性術前評估及預測，有利于臨床提前制定個體精準化的治療方案。