基于增強(qiáng)CT特征的列線圖模型在預(yù)測(cè)胃腸道間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度分級(jí)中的價(jià)值

儲(chǔ)海瑞 張群峰 郭東闖 何劍 鄭屹峰 吳曉

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）發(fā)病率及術(shù)后復(fù)發(fā)率均較高，有潛在惡性傾向，易向肝臟、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移[1]。有研究表明，危險(xiǎn)度較低的腫瘤可通過(guò)手術(shù)完整切除，而危險(xiǎn)度高的腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率明顯增高，需要接受不同程度的伊馬替尼輔助治療[2-3]。因此，術(shù)前對(duì)GIST進(jìn)行正確的診斷及危險(xiǎn)度分級(jí)，對(duì)治療方案的選擇以及患者預(yù)后具有重要意義。增強(qiáng)CT檢查操作簡(jiǎn)便易行，可在術(shù)前為腫瘤評(píng)估提供較全面的信息，且能避免活檢取材造成的腫瘤破裂出血、腹腔種植等風(fēng)險(xiǎn)[4]。但常規(guī)CT檢查的應(yīng)用價(jià)值僅局限在定位、鑒別診斷及粗略評(píng)估，而列線圖可進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)評(píng)分，并將預(yù)測(cè)結(jié)果直觀、精準(zhǔn)地呈現(xiàn)出來(lái)，在現(xiàn)代醫(yī)療決策中發(fā)揮重要作用[5]。本研究建立列線圖模型，旨在探討其在基于增強(qiáng)CT征象的術(shù)前預(yù)測(cè)評(píng)估GIST危險(xiǎn)度分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2017年1月至2021年6月湖州市中心醫(yī)院收治且符合以下標(biāo)準(zhǔn)的GIST患者135例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查證實(shí)為GIST患者，且有術(shù)前多期增強(qiáng)CT檢查資料；（2）在增強(qiáng)CT檢查前，目標(biāo)病灶沒(méi)有接受過(guò)任何治療（包括手術(shù)、穿刺活檢、放療、化療或激素治療等）；（3）CT圖像質(zhì)量佳，無(wú)偽影，病灶顯示清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理分級(jí)不明確；（2）腫瘤最大徑＜0.5 cm或＞10 cm；（3）病灶破裂。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）制訂的病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及臨床治療策略[3]，分為潛在惡性組和惡性組。其中潛在惡性組74例（極低危險(xiǎn)度43例，低危險(xiǎn)度31例），男31例，女43例，平均發(fā)病年齡（59±10）歲；惡性組61例（中危險(xiǎn)度24例，高危險(xiǎn)度37例），男29例，女32例，平均發(fā)病年齡（60±12）歲。兩組患者性別、發(fā)病年齡的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 增強(qiáng)CT檢查方法 采用日本東芝Aquilion One 320排CT儀進(jìn)行腹部常規(guī)平掃及多期增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，掃描層厚0.5 mm，重建層厚5 mm，層間距2 mm；在肘靜脈埋置18 G靜脈留置針，采用雙通道高壓注射器，以2.5 ml/s速率注入非離子型對(duì)比劑碘佛醇，注射劑量為1.5 ml/kg。

1.3 圖像分析與數(shù)據(jù)測(cè)量 由2位放射科高年資主治醫(yī)師在不知病理檢查結(jié)果的情況下獨(dú)立閱片，對(duì)腫瘤的CT征象進(jìn)行測(cè)量評(píng)估并記錄，記錄結(jié)果不一致時(shí)共同協(xié)商達(dá)成一致。納入研究的分類影像特征包括腫瘤部位（胃、小腸）、生長(zhǎng)方式（腔內(nèi)、腔外、跨壁）、腫瘤內(nèi)有無(wú)液化壞死、有無(wú)鈣化、腫瘤邊界是否清晰、腫瘤形態(tài)（類圓形或不規(guī)則）、強(qiáng)化方式（均勻或不均勻）、強(qiáng)化程度（以平掃期CT值為標(biāo)準(zhǔn)，靜脈期強(qiáng)化程度＜20 Hu為輕度強(qiáng)化，20～40 Hu為中度強(qiáng)化，＞40 Hu為明顯強(qiáng)化）；計(jì)量影像特征包括腫瘤最大徑、平掃期CT值、動(dòng)脈期CT值、靜脈期CT值，測(cè)量3次后取平均值。測(cè)量CT值時(shí)，繪制感興趣區(qū)（region of interest，ROI）需避開(kāi)腫瘤液化壞死及鈣化區(qū)域。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0和R 3.6.1統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義的指標(biāo)導(dǎo)入R 3.6.1軟件，采用“rms”包構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。繪制ROC曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型的診斷效能，計(jì)算AUC，越接近1代表診斷效能越高。采用校準(zhǔn)曲線比較預(yù)測(cè)概率和實(shí)際概率評(píng)估預(yù)測(cè)模型的擬合度，兩者越接近，模型的擬合度越好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者增強(qiáng)CT征象的比較 兩組患者的腫瘤最大徑、部位、生長(zhǎng)方式、邊界、形態(tài)、液化壞死、強(qiáng)化方式、靜脈期CT值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），其余特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。典型病例見(jiàn)圖1、2。

圖1 52歲女性低危險(xiǎn)度胃腸道間質(zhì)瘤患者增強(qiáng)CT檢查圖像（a：平掃期見(jiàn)胃底部類圓形腫瘤，腫瘤最大徑約4.1 cm，跨壁生長(zhǎng)，無(wú)鈣化及囊變；b：增強(qiáng)后動(dòng)脈期腫瘤輕度強(qiáng)化；c：靜脈期腫瘤明顯均勻強(qiáng)化）

圖2 61歲女性高危險(xiǎn)度胃腸道間質(zhì)瘤患者增強(qiáng)CT檢查圖像（a：平掃期見(jiàn)胃竇部類圓形腫瘤，腫瘤最大徑約4.5 cm，跨壁生長(zhǎng)，伴囊變，無(wú)鈣化；b：增強(qiáng)后動(dòng)脈期腫瘤輕度強(qiáng)化；c：靜脈期腫瘤明顯均勻強(qiáng)化）

表1 兩組患者增強(qiáng)CT征象的比較

2.2 多因素logistic回歸分析結(jié)果及列線圖模型的構(gòu)建與評(píng)估 將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征納入多因素logistic回歸分析，最終篩選出腫瘤最大徑、形態(tài)及液化壞死是預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。將3個(gè)特征構(gòu)建列線圖模型（圖3），根據(jù)腫瘤最大徑、形態(tài)及液化壞死情況對(duì)應(yīng)圖上方分?jǐn)?shù)標(biāo)尺上的位置獲得評(píng)分，然后計(jì)算3個(gè)特征的評(píng)分和總分，總分所對(duì)應(yīng)的下方預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值越接近0表示越傾向于潛在惡性，反之則表示越傾向于惡性。預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)基本貼合（圖4）。預(yù)測(cè)模型的AUC為0.952，靈敏度0.950，特異度0.833，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型具有良好的診斷效能（圖5）。

圖3 用于預(yù)測(cè)胃腸道間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度分級(jí)的列線圖

圖4 列線圖模型的校準(zhǔn)圖[校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合度良好（Bootstrap自抽樣，B=150）]

圖5 預(yù)測(cè)模型診斷胃腸道間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度分級(jí)的ROC曲線

表2 兩組患者的增強(qiáng)CT特征差異多因素logistic回歸分析

3 討論

GIST是消化道最常見(jiàn)的間葉組織來(lái)源的腫瘤，腫瘤不論大小均具有惡性潛向[6]。Nilsson等[7]及Tateishi等[8]研究結(jié)果顯示，高、中危險(xiǎn)度GIST患者的復(fù)發(fā)率及死亡率明顯高于危險(xiǎn)度較低的GIST患者。GIST主要以手術(shù)切除為主要治療手段，對(duì)于極低危險(xiǎn)度和低危險(xiǎn)度GIST有機(jī)會(huì)選擇創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少的微創(chuàng)手術(shù)[9]；雷程等[10]通過(guò)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高危險(xiǎn)度的GIST患者進(jìn)行術(shù)前伊馬替尼輔助治療可降低腫瘤術(shù)中破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)；還有研究表明患者在術(shù)前接受伊馬替尼治療且療效最大化后可減小手術(shù)切除范圍[11]；另外高危險(xiǎn)度GIST患者需在手術(shù)后接受不同程度的伊馬替尼輔助治療[12]。由此可見(jiàn)，術(shù)前對(duì)GIST進(jìn)行正確的診斷及危險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)輔助臨床制訂治療方案具有重要意義。然而部分研究及診療共識(shí)中提到，不適當(dāng)?shù)男g(shù)前活檢會(huì)造成腫瘤破潰、出血及腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的日益發(fā)展，CT檢查被越來(lái)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于胃腸道腫瘤的診斷。增強(qiáng)CT掃描操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，能清晰顯示GIST的發(fā)生部位、腫瘤最大徑、形態(tài)、密度、生長(zhǎng)方式、鈣化、液化壞死、瘤內(nèi)氣體及迂曲血管、與鄰近組織的關(guān)系等[16]。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，CT檢查對(duì)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)具有重要的參考價(jià)值[17]。本研究結(jié)果顯示潛在惡性組中腫瘤相對(duì)較小，多發(fā)生于胃，跨壁生長(zhǎng)方式多見(jiàn)，腫瘤內(nèi)發(fā)生液化壞死少見(jiàn)，多數(shù)呈類圓形，邊界一般較清晰，增強(qiáng)后強(qiáng)化均勻且明顯；惡性組中腫瘤一般較大，多數(shù)最大徑＞5 cm，小腸多見(jiàn)，多數(shù)向腔外生長(zhǎng)，絕大部分腫瘤可發(fā)生液化壞死，腫瘤形態(tài)不規(guī)則，多呈扁平狀或分葉狀，部分腫瘤邊界模糊不清，增強(qiáng)后由于腫瘤內(nèi)部發(fā)生液化壞死，故強(qiáng)化不均，實(shí)性部分強(qiáng)化方式多樣，以中至重度強(qiáng)化多見(jiàn)。由此可見(jiàn)，增強(qiáng)CT在GIST的術(shù)前診斷中發(fā)揮重要價(jià)值。

列線圖作為一種個(gè)體化預(yù)測(cè)方法，能將結(jié)果可視化[18]，已被廣泛運(yùn)用于多種疾病的鑒別診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)[19-21]。在既往相關(guān)研究中，形態(tài)不規(guī)則被認(rèn)為是由腫瘤向不同方向的增殖速率不同而引起的，并與惡性行為有關(guān)[22]。隨著惡性程度增加，腫瘤分化和增殖速度加快，腫瘤體積快速增大，腫瘤內(nèi)部供血不足，從而導(dǎo)致壞死的可能性增加[23]。上述研究表明腫瘤最大徑、生長(zhǎng)形態(tài)及內(nèi)部液化壞死等特點(diǎn)能夠反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，與腫瘤危險(xiǎn)度密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)CT圖像中顯示的腫瘤最大徑、形態(tài)及液化壞死是預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利用這3個(gè)特征構(gòu)建的用于預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的列線圖模型AUC值高達(dá)0.952，在校準(zhǔn)曲線圖中預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度良好，說(shuō)明該預(yù)測(cè)模型具有良好的診斷效能且穩(wěn)定可靠。

然而，本研究為回顧性研究，樣本存在選擇性偏倚，樣本量不夠大，且來(lái)自單中心，僅在兩組間進(jìn)行對(duì)比分析，缺乏外部驗(yàn)證。這些局限性有待今后進(jìn)一步研究加以完善。

綜上所述，GIST腫瘤越大、形態(tài)不規(guī)則、合并液化壞死則提示危險(xiǎn)度高。根據(jù)腫瘤最大徑、形態(tài)及液化壞死建立的列線圖模型可通過(guò)簡(jiǎn)易評(píng)分對(duì)GIST危險(xiǎn)度進(jìn)行術(shù)前個(gè)體化精確預(yù)測(cè)，具有良好的預(yù)測(cè)效能。