血液透析患者高鉀血癥風險預測模型的構建與評價

陳佩佩 金烈 梅紫薇 周麗美 張彬娥 章巧慶 朱雅艷

終末期腎病是慢性腎臟病患者的最終階段。根據相關流行病學報告顯示，我國大陸地區在2008年后終末期腎病的發病率總體呈持續增長趨勢[1]，嚴重威脅人民生命健康。目前，血液透析、腹膜透析、腎移植是維持終末期腎病患者生命的主要腎臟替代治療方式，能有效延長患者的生存時間，其中血液透析應用廣泛。2016年我國血液透析患者數約為57.8萬，占中國人口的比例為384.13/100萬[2]。然而治療期間，發生高鉀血癥是血液透析患者常見的代謝并發癥和主要死亡原因之一[3]。高鉀血癥早期多表現為乏力、惡心，嚴重者可導致呼吸困難、心臟停搏甚至死亡[4-5]。黃金平等[6]研究報道中顯示，血液透析患者的高鉀血癥發生率遠遠大于腹膜透析患者（34.4%比3.3%，P＜0.05）。并且血液透析患者發生高鉀血癥具有隱匿性和長期性，多數高鉀血癥患者無心電圖異常表現，一旦出現心電圖異常的高鉀血癥已是危急癥狀，需緊急處理[7]，顯著影響患者的腎臟病進展和生存質量[8]，增加醫療成本。筆者對血液透析患者發生高鉀血癥的危險因素進行分析，旨在建立具有良好預測能力的高鉀血癥風險預測模型，為臨床干預提供參考，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018年4月至2021年8月麗水市中心醫院規律性行血液透析治療的260例患者，男148 例，女 112 例，年齡 19～91（61.45±13.90）歲。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床上確診的進入終末期腎病階段，并在本院接受血液透析治療時間≥3個月；（3）2個月內至少有1次電解質、腎功能等相關輔助檢查的數據記錄。排除標準：（1）病程記錄不完整，需要分析的檢測指標數據不完整；（2）腎臟替代治療方式中途更換者；（3）在檢測相關指標的1個月以內，發生與血液透析無關的情況，如外傷、手術感染者。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 通過本院使用的浙江省血液透析管理系統收集患者數據信息，基于查閱文獻和專業知識、前期研究基礎和專家評估，將是否發生高鉀血癥（血鉀值＞5.5 mmol/L為高鉀血癥）作為因變量，確定36個潛在的風險因素作為自變量，并分為一般資料和實驗室資料。一般資料包括性別、年齡、身高、干體重、透前體重、原發病、職業、教育程度、是否合并糖尿病、高血壓；實驗室資料包括血液透析治療時間、通路類型、透析方式、透析次數、超濾量、血流量、Hb、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿素、尿酸、估算腎小球過濾率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血鈉、血鈣、白蛋白、血磷、葡萄糖、尿素下降率（urea reduction ration，URR）、尿素清除指數（KT/V）、TC、TG、LDL、HDL、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、是否使用呋塞米、是否使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosternone system，RAAS）抑制劑。

1.3 血液透析患者高鉀血癥預測模型的構建 將260例患者隨機抽樣按照7∶3比例分為建模集（182例）和驗證集（78例），以用于血液透析患者發生高鉀血癥預測模型的構建和驗證。在建模集中，采用Lasso回歸對數據進行分析，篩選出獨立危險因素，并對其進行交叉驗證。將經最小絕對收縮和選擇算子（Lasso）回歸篩選出的獨立危險因素納入多因素logistic回歸分析建立風險預測模型。采用Hosmer-lemeshow檢驗判斷預測模型的擬合度。繪制ROC曲線測定模型的區分度，校正曲線對真實值和模型的預測值進行擬合，采用列線圖呈現模型效果。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以頻數、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Stata 15.0統計軟件進行Lasso回歸和多因素logistic回歸，繪制ROC曲線、校正曲線、臨床決策曲線及列線圖。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血液透析患者的基本資料 260例患者中發生高鉀血癥126例，發生率為48.5%。高鉀血癥組和血鉀正常組患者的基本資料比較見表1，結果發現，高鉀血癥組血流量、超濾量、Hb、白蛋白、血液透析治療時間、尿素、尿酸、血肌酐、血磷均高于血鉀正常組，而血鈉、hs-CRP、eGFR水平低于血鉀正常組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。建模集和驗證集患者的基本資料比較見表2，兩組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），表明隨機抽樣符合要求，數據可進行后續研究。

表1 高鉀血癥組和血鉀正常組患者的基本資料比較

續表1

表2 血液透析患者建模集和驗證集的基本資料比較

2.2 血液透析患者發生高鉀血癥的Lasso回歸和多因素logistic回歸分析 Lasso回歸分析結果顯示，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷是血液透析患者高鉀血癥的獨立危險因素，見圖1、2和表3。將Lasso篩選的獨立危險因素納入多因素logistic回歸分析中進行模型建立，結果見表4。

表3 血液透析患者發生高鉀血癥的Lasso回歸分析

表4 血液透析患者發生高鉀血癥的logistic多因素回歸分析

圖1 Lasso回歸分析篩選危險因素（圖中每條實線代表不同懲罰系數時各個自變量進入模型的動態過程）

圖2 Lasso交叉驗證（豎直實線代表最小誤差時懲罰系數所在的取值，豎直虛線代表1個標準誤時懲罰系數所在的取值）

2.3 風險預測模型的驗證 將Lasso回歸篩選出的危險因素納入多因素logistic回歸分析，對建模集進行血液透析患者高鉀血癥風險預測模型的建立。采用Hosmer-Lemeshow檢驗對預測模型進行檢驗，結果顯示建模集 χ2=1.37、P=0.999，驗證集 χ2=11.85、P=0.295，表明模型預測值和真實值之間差異無統計學意義，模型工作效果良好。建模集AUC為0.788（95%CI：0.723～0.853），驗證集 AUC 為 0.706（95%CI：0.587～0.825），顯示該預測模型為中度區分度，具有較好的預測性能，見圖3、4。校準曲線顯示真實值和模型預測值擬合度良好，決策曲線可知對血液透析高鉀血癥患者干預的獲益程度，列線圖對模型進行效果呈現，見圖5-9。

圖3 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型ROC曲線

圖4 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型ROC曲線

圖5 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型校準曲線（虛線是理想模型所在的參考線，實線表示模型預測性能偏差的修正，豎線是95%CI）

圖6 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型校準曲線（虛線是理想模型所在的參考線，實線表示模型預測性能偏差的修正，豎線是95%CI）

圖7 建模集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型決策曲線（A代表沒有患者為高鉀血癥的假設決策曲線；B代表模型的決策曲線，實線代表所有患者均為高鉀血癥）

圖8 驗證集血液透析患者高鉀血癥風險預測模型決策曲線（A代表沒有患者為高鉀血癥的假設決策曲線；B代表模型的決策曲線，實線代表所有患者均為高鉀血癥）

圖9 血液透析患者高鉀血癥風險預測模型列線圖

3 討論

盡管血液透析可以清除毒素，但接受血液透析治療的終末期腎病患者仍然是發生高鉀血癥的高危人群，且具有反復發作性[9-10]。一項日本真實世界研究表明，終末期腎病患者高鉀血癥發生率為51.19%，合并高鉀血癥的病死率最高可達35.58%[11]。本研究Lasso回歸分析結果表明，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷為血液透析患者發生高鉀血癥的獨立危險因素。血液透析患者常出現水鈉潴留和容量過多，且日常飲食限制鈉鹽攝入，病久體質消耗，蛋白質分解過多造成細胞內張力降低，水分逸出，容易引起低鈉血癥，細胞內Na+與K+置換導致鉀在體內蓄積增多[12]，故低鈉血癥往往提示患者具有潛在的血鉀升高風險。研究顯示，尿素是血液透析患者發生高鉀血癥的獨立危險因素，尿素升高會增加高鉀血癥的發生風險[13]。高血磷水平也與血液透析高鉀血癥發生顯著相關，血磷水平偏高提示患者可能存在透析不充分，從而影響血鉀的清除。此外，筆者發現Hb和白蛋白水平越高會增加血液透析患者高鉀血癥發生率。此結果與文獻報道結果一致[14]。飲食對鉀的攝入也是影響血液透析患者血鉀水平的一個重要原因[15]。Hb、白蛋白水平較高的患者往往營養、飲食狀況較好，提示可能從日常飲食中攝入的鉀高于血鉀正常的患者。對于這類患者，應對其日常膳食進行優化，配合低鉀飲食，宣教患者注意控制飲食中鉀的攝入。

本研究采用Lasso回歸分析進行危險因素的選擇。Lasso回歸是一種變量選擇和參數估計相結合的方法，通過在最小二乘回歸的基礎上增加懲罰函數，對自變量的回歸系數進行壓縮和降維處理，將無意義和意義較小的自變量系數壓縮至0，從而篩選出更有意義的自變量。相比于采用logistic回歸篩選影響因素，Lasso回歸可以解決logistic回歸對變量多重共線性的問題[16-17]。適用于臨床研究中自變量太多，樣本量少，及自變量存在相關性指標的問題。

本研究通過對260例血液透析患者資料信息進行Lasso回歸和多因素logistic回歸分析，篩選血液透析患者發生高鉀血癥獨立危險因素，建立了風險預測模型。AUC為0.5～0.7時，表明診斷價值低，0.7～0.9時表明模型為中等預測效果，預測效果可接受，＞0.9時，表明模型具有高等預測效果[18-19]，預測效果較好。本研究以靈敏度為縱坐標、1-特異度為橫坐標，建立建模集AUC為0.788（＞0.75），驗證集AUC為0.706，表明具有中度預測效能。校準曲線結果表明模型預測值和真實值擬合度較好。列線圖對模型進行了效果呈現，臨床醫務人員可根據患者的實際情況進行評分，根據總分判斷患者發生高鉀血癥的風險概率，可對高?；颊哌M行及時干預，阻止其結局事件的發生。

國內外對慢性腎臟病患者發生高鉀血癥的影響因素研究較多，但缺乏有效的手段對規律血液透析的患者進行高鉀血癥的預測。本研究構建的血液透析患者發生高鉀血癥風險預測模型，彌補了對血液透析患者的早期預測并干預潛在高鉀血癥發生的空白。然而，本研究依然存在一些局限性，例如：（1）研究及驗證數據僅來源于單中心調查，樣本量較小，后續研究可圍繞多中心、大樣本量展開，避免因小樣本研究所帶來的偏差。（2）由于本研究缺少患者生活飲食習慣的隨訪記錄數據，未將食用含高鉀食物的因素納入風險因素中。而研究表明，含高鉀離子食物也有潛在誘發高鉀血癥的可能[15]。（3）本研究將研究對象按照7∶3的比例隨機分為建模集和驗證集，驗證模型的方法采用內部驗證法，未對模型進行外部驗證。將在后期納入符合準入標準的血液透析患者對模型進行外部驗證。本研究將在后期彌補這兩點不足，繼續優化血液透析患者發生高鉀血癥的風險預測模型，提高其準確度。

綜上所述，Hb、血鈉、白蛋白、尿素、血磷為血液透析患者發生高鉀血癥的獨立危險因素。利用多因素logistic回歸分析建立的高鉀血癥風險預測模型作為一種量化的評估工具，有助于醫務人員在血液透析患者隨訪期間進行評估，了解患者發生高鉀血癥的風險概率，及時進行人為干預，從而提高終末期腎病患者的生存時間和生活質量，對臨床具有指導意義。