不同治療方案對抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者預后的影響

郭穎翰 王挺廳 俞楷博 俞曉波 嚴鋒 水旭健 楊施迪 王成斌 沈張鋒 王翊飛 陳高

腦出血是臨床常見的高發病率、高致死率、高致殘率的急性腦血管病，年發病率約為60～80/10萬人，是我國居民死亡的主要原因之一[1]。隨著人口老齡化與血管內治療的廣泛開展，抗血小板和抗凝藥物的使用不斷增加，在抗凝或抗血小板藥物使用期間發生的腦實質內出血被稱為抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血，約占全部腦出血的25.8%[2-3]。與單純的自發性腦出血相比，抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血的血腫擴大發生率更高，功能預后更差，病死率更高[4]。筆者通過多中心回顧性分析抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者的臨床資料，探討不同治療方案對此類患者預后的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧浙江省6家醫院神經外科2019年1月至2020年12月診治的抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者872例（其中浙江大學醫學院附屬第二醫院379例，金華市中心醫院114例，寧波市醫療中心李惠利醫院104例，諸暨市人民醫院100例，蕭山醫院99例，嘉興市第二醫院76例），男485例，女387例，年齡 34～79（56.86±15.65）歲；口服抗凝、抗血小板藥物時間1～11年，其中單用阿司匹林162例，單用華法林425例，聯合阿司匹林及氯吡格雷285例。納入標準：（1）通過 CT、CT 血管造影（CT angiography，CTA）等影像學檢查，明確為自發性腦出血患者；（2）伴有劇烈頭痛、惡心、嘔吐、偏癱、失語、意識障礙等癥狀；（3）正在服用抗血小板（如阿司匹林、氯吡格雷）藥物或抗凝藥物（如華法林）。排除標準：（1）經影像學檢查明確的破裂動脈瘤、動靜脈畸形、煙霧病、缺血性梗死出血轉化、腫瘤卒中等引起的腦出血；（2）目前伴有嚴重疾病可能干預結局評估的患者。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 臨床表現與檢查 患者表現為突發劇烈頭痛、惡心、嘔吐、偏癱、失語、意識障礙等癥狀，應用格拉斯哥評分（Glasgow coma scale，GCS）評價患者神經功能情況。依據入院首次CT檢查估算的出血量，分為出血量＜30 ml組、30～60 ml組、＞60 ml組。收集患者入院時GCS評分、血壓、Hb、PLT、凝血功能等臨床指標。

1.3 治療方法 入院后立即停用抗凝、抗血小板藥物，強化降低顱內壓治療，密切監測凝血功能，應用維生素K、新鮮冰凍血漿等矯正凝血國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。出血量＜30 ml者均行保守藥物治療，出血量30～60 ml與＞60 ml的患者中，部分在家屬簽字要求下予以藥物保守治療，其余患者應用開顱小骨窗內鏡輔助下行血腫清除術或開顱血腫清除聯合去骨瓣減壓術。根據患者治療方案分為藥物保守治療（保守組）、行開顱小骨窗內鏡輔助下血腫清除術（微創組）及行開顱血腫清除聯合去骨瓣減壓術（開顱組）。

1.4 評價指標 出院后隨訪6個月，采用格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）評估預后情況，1～3分為預后不良，4～5分為預后良好。

1.5 統計學處理 采用SPSS 24.0統計軟件。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例數及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分組情況 872例患者中出血量＜30 ml組86例，30～60 ml組 535例，＞60 ml組 251例。在 30～60 ml組中，保守組212例，微創組189例，開顱組134例；在＞60 ml組中，保守組64例，微創組96例，開顱組91例。

2.2 30～60 ml組中不同治療方案3組患者的臨床指標及預后指標比較 3組患者GCS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；微創組和開顱組患者年齡小于保守組，收縮壓、GOS評分高于保守組，微創組GOS評分高于開顱組（均P＜0.05）；微創組Hb、INR均高于保守組和開顱組（均P＜0.01）；保守組病死率為16.0%（34/212），高于微創組的7.4%（14/189）、開顱組的11.2%（15/134），保守組與微創組病死率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 30～60 ml組中不同治療方案3組患者的臨床指標及預后指標比較

2.3 ＞60 ml組中不同治療方案3組患者的臨床指標及預后指標比較 3組GCS評分、收縮壓和GOS評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）。微創組和開顱組患者年齡小于保守組，開顱組的Hb低于微創組和保守組，微創組INR低于保守組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。保守組病死率為37.5%（24/64），高于微創組的 19.8%（19/96）、開顱組的 24.1%（22/91），保守組與微創組病死率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 ＞60 ml組中不同治療方案3組患者的臨床指標及預后指標比較

3 討論

隨著人口老齡化與抗凝、抗血小板藥物不斷發展與應用，相關腦出血發病率逐年升高[5]，相較單純腦出血患者，其病死率更高，預后更差，目前尚無統一的診治共識，成為困擾臨床醫師的重要難題。

本研究發現，與指南公布的流行病學調查結果相比[6]，抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者具有更高的致殘率與病死率。在出血量30～60 ml患者中，相較于藥物保守治療，應用手術治療可顯著改善腦出血患者神經功能評分，降低病死率，其中應用微創手術方式比傳統開顱血腫清除具有更好的治療效果；在＞60 ml組患者中，保守藥物治療的患者預后最差，病死率顯著升高，應用手術治療可小幅改善腦出血患者神經功能預后，微創手術治療能顯著降低患者病死率。

長期口服抗凝、抗血小板藥物，使得血液保持在低凝狀態，隨著時間的延長，患者出血風險越來越高，同時長期服用口服抗凝、抗血小板藥物，表明患者心腦血管基礎條件差，一旦出現腦出血，往往導致比普通類型腦出血更加嚴重的神經功能損害，病死率極高[7]。微創血腫清除已經作為治療腦出血的有效手段，微創治療對局部腦組織及腦血管損傷小，操作簡便，血腫清除過程中不干擾周圍的可能出血責任區，不增加再出血的機會，同時在內鏡輔助下對血腫周邊出血責任區開展全方位探查，充分止血，顯著降低術后再次出血風險[8]。

腦出血的手術治療方式主要包括立體定向血腫穿刺引流、神經內鏡輔助下微創血腫清除、開顱去骨瓣腦內血腫清除術等。手術方式的選擇取決于腦出血的性狀與患者凝血功能障礙程度，如血腫內有液平，可行立體定向穿刺引流[9]；凝血功能障礙分級0～Ⅱ級的患者，可選擇內鏡輔助下微創血腫大部清除，充分降低顱內壓，不必追求完全清除血腫[10]；凝血功能障礙分級Ⅲ～Ⅳ級患者可行開顱去骨瓣減壓術，圍術期持續監測并矯正凝血功能，觀察術區滲血狀況，多次評估均為Ⅲ級的患者，建議根據患者血腫大小、部位和硬膜外止血情況決定是否清除腦內血腫[11]。抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者術后易再出血，術后放置血腫腔內引流管與皮下引流管有助于降低顱內壓、減少再次手術的幾率，有條件的醫療單位可放置顱內壓探頭持續監測顱內壓[12]。

抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血手術中針對性術中止血策略的選擇，取決于術中出血類型與術者的經驗。動脈性出血多以小動脈為主，通常需確切的電凝止血，如果涉及重要的穿支動脈，壓迫止血需要特別謹慎，患者凝血功能異常導致止血所需時間明顯延長，形成血凝塊的力學強度也有所下降，術后易再次出血，可選用相應止血材料加固出血點[13]。靜脈型出血常可通過局部壓迫加用止血材料予以止血，壓迫力度應適中，避免靜脈閉塞造成回流障礙。對于廣泛的創面滲血，可應用溫0.9%氯化鈉溶液反復沖洗，識別出較大的出血點，用雙極電凝止血，其余出血點可加用止血材料和明膠海綿壓迫止血[14]。

綜上所述，抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血患者具有出血量大、凝血功能障礙、預后差、病死率高等特點。在臨床實踐中，早期積極糾正凝血功能障礙，對患者全身情況開展綜合評估，針對性選用診療方案，積極改善患者預后。