擴散峰度成像直方圖在腦膠質瘤分級診斷中的價值

王亞峰 石鳳祥

腦膠質瘤是最常見的中樞神經系統原發性腫瘤，按惡性程度分為四級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別腦膠質瘤（low grade glioma，LGG），Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質瘤（high grade glioma，HGG）。高低級別腦膠質瘤的生物學行為有明顯不同，LGG推薦手術切除，而HGG則在手術后還需輔助放化療[1]。術前準確的分級對治療方案的選擇及預后至關重要，活檢穿刺雖然為病理分級的金標準，但屬于有創性檢查并存在取樣誤差。因此，無創且全面準確反映腫瘤級別的檢查方法是臨床關注的熱點。

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可量化組織中水分子擴散的非高斯分布狀態，反映微觀結構的組成[2]。DKI在腦膠質瘤分級中的應用目前已有報道[3-4]，但通常僅分析腫瘤實質區，不能反映腫瘤整體的異質性。本研究采用腫瘤全容積直方圖分析方法，探討DKI參數直方圖在腦膠質瘤分級診斷中的應用，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018年1月到2020年12月常州市中醫醫院就診為腦膠質瘤患者63例。納入標準：（1）MR檢查前未進行任何治療，并在檢查后2周內進行手術切除并經病理檢查確診；（2）病理診斷基于2016年WHO腦腫瘤分級標準。排除標準：圖像質量偽影明顯，不能滿足測量要求。最終排除存在圖像質量問題8例，共納入研究55例，其中男31例，女24例，年齡31～77（50.3±11.6）歲；病理分級：LGG 25 例（均為Ⅱ級），HGG 30例（Ⅲ級12例，Ⅳ級18例）。本研究經常州市中醫醫院醫學倫理委員會批準（ky20180126），所有患者均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE SIGNA 3.0T PIONEER超導型MR系統，掃描線圈使用29通道頭線圈。主要掃描序列均為軸位，包括：（1）T2WI快速自旋回波（fast spin echo，FSE），FOV 24 cm×24 cm，TR 4 500 ms，TE 124 ms，矩陣 352×256，層厚5 mm，層間距1 mm，激勵次數 2。（2）DKI序列，FOV 24 cm×24 cm，TR 5 000 ms，TE 74 ms，矩陣128×128，層厚 5 mm，層間距1 mm，b值分別為0、1 000、2 000 s/mm2，各自施加15個不同方向擴散敏感梯度。（3）AxT1FSE增強序列，FOV24cm×24cm，TE12 ms，TR 500 ms，矩陣 320×256，層厚 5 mm，層間距 1 mm，激勵次數2。掃描時均拷貝定位線，保證層面一致。

1.3 圖像分析 對DKI圖像進行后處理，獲得平均峰度（mean kurtosis，MK）及平均擴散系數（mean diffusivity，MD）的參數圖。由2位分別具有6年以上中樞神經系統診斷經驗的主治醫師將MK和MD圖導入MaZda 4.6軟件，以T1WI增強的圖像作為參考，在所有層面勾畫腫瘤邊界，計算腫瘤整體平均值、最大值、最小值、第10、30、50、70、90 百分位數、峰度值和偏度值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient,ICC）評價2位醫師計算結果的一致性。計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線評估差異有統計學意義的各參數值在鑒別診斷HGG和LGG中的效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一致性分析 2位醫師測量結果具有較好的一致性（ICC=0.787～0.925），見表 1。

表1 2位醫師測量膠質瘤直方圖測量結果一致性分析（ICC）

2.2 影像表現及直方圖參數分析 在MK的直方圖參數中，除了峰度值及偏度值外，HGG的參數均高于LGG，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；在MD的直方圖參數中，HGG的MD最小值及10、30、50百分位數MD低于LGG，差異均有統計學意義（均P＜0.05），其他參數差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。典型病例見圖 1、2（插頁）。

圖1 57歲男性腦膠質瘤患者影像圖（左側枕葉占位性病變，病理證實為膠質瘤Ⅲ級；a：平均峰度圖；b：平均擴散系數圖）

圖2 45歲男性腦膠質瘤患者影像圖（左側頂葉占位性病變，病理證實為膠質瘤Ⅱ級；a：平均峰度圖；b：平均擴散系數圖）

表2 高低級別膠質瘤DKI參數直方圖對比分析

2.3 各參數值鑒別診斷HGG和LGG效能的ROC曲線分析 在MK參數中，MK最大值的AUC最高，為0.895。當MK最大值的最佳截斷值為0.725時，其靈敏度為0.733，特異度為1.000。在MD參數中，MK第10百分位數的AUC最高，為0.688。當MD第10百分位數的最佳截斷值為1.765×10-3mm2/s時，其靈敏度為0.720，特異度為0.667。見圖3。

圖3 直方圖參數對HGG及LGG鑒別診斷效能ROC曲線圖（a：MK直方圖參數ROC曲線；b：MD直方圖參數ROC曲線）

3 討論

擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）是目前應用最為廣泛的MR功能成像，在目前的臨床實踐中，b值設定在一般在600～1 000 s/mm2，這時水分子的擴散服從高斯分布，而擴散信號的衰減符合單指數模型，且與組織的細胞密度相關。當設定的b值＞1500s/mm2時，此時的信號變化會偏離高斯分布，且反映的是組織微結構[5]。因此，許多學者提出了描述水分子非高斯分布擴散的理論模型，常見的有神經突方向分散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）、拉伸指數模型（stretched exponential model，SEM）及本研究中所采用的DKI等。其中，DKI是研究部位及應用最多的模型，在膠質瘤診療方面，國內外均已有報道[6-7]，然而，研究結果尚存在爭議。

一般認為腫瘤實體部分代表腫瘤細胞密度最大的部位，因此，以往的研究通常在腫瘤最大層面的實質區，勾畫感興趣區（region of interest，ROI）進行測量，以ROI的測量結果來代表腫瘤整體。然而，腫瘤內部的出血、壞死、鈣化等病理改變也反映了腫瘤的異質性及復雜程度，單一的實質區并不能反映腫瘤的所有微結構。因此，全容積直方圖的分析方法越來越多的得到了學者們關注[8-10]?；诖?，本研究采用全容積直方圖的分析方法，和傳統方法相比，這種方法能克服選擇偏倚，全面反映腫瘤內部結構，具有更好的穩定性和可重復性。本研究結果表明，在腦膠質瘤MK的直方圖參數中，除了峰度值及偏度值外，其他參數差異均有統計學意義，其中，MK最大值在鑒別HGG和LGG是具有較好的診斷效能。理論上講，MK最大值對應腫瘤內部結構最復雜的區域，因此也是最能代表腫瘤異質性，而異質性則是反映腫瘤級別的重要特征[11]。此外，MK第70、90百分位數的AUC值也高于MK平均值，說明平均的方法淡化了不同組成的差異，因此不能充分反應組織的復雜程度。在MD的直方圖參數中，HGG的MD最小值、第10、30、50百分位數低于LGG，這組參數中MD第10百分位數的AUC值最高，但也低于MK組。MD第10百分位數排除了壞死囊變、出血等影響擴散系數結果的改變，對應的是細胞排列致密的部位，因此也能有效的鑒別HGG和LGG。MD最小值理論上對應細胞密度最大的部位，但MD最小值易受信噪比等因素影響，因此變異較大，這也符合以往的報道[12]。此外，本研究中HGG和LGG的MD平均值差異無統計學意義，也與腦膠質瘤的復雜組成有關。雖然較高的細胞密度會降低MD值，但腫瘤內的微囊變等又會使MD值升高，而壞死囊變在HGG中更為常見[13]。

本研究仍存在不足之處。首先，納入研究病例數有限，而每種病理類型則更少，需要更大樣本量來進行分析。其次，腦膠質瘤的診斷目前要求基因分型，本研究因條件限制，未能給所有的患者進行基因檢測及相關分析。再次，本研究雖然以增強圖像作為參考，但部分HGG的水腫區也存在腫瘤細胞，實際浸潤區會超過增強邊界，而直方圖分析時是否需要包括水腫區也需要進一步探討。

綜上所述，DKI直方圖參數能幫助預測腦膠質瘤的級別，其中，MK最大值在HGG和LGG的鑒別診斷中具有較好的診斷效能。因此，直方圖分析是一種無創的術前提高腦膠質瘤分級準確性的方法。