沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭的臨床研究

梅圓圓 謝紹洽 鄧敦瑩

心力衰竭簡稱心衰，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)大多研究認(rèn)為心衰是由各種心臟疾病導(dǎo)致射血功能受損，心排血量不足而出現(xiàn)的呼吸困難、乏力等一組綜合征[1-2]。心衰作為心血管疾病的終末期階段，在我國仍以每年約50萬的速度增長，5年的病死率與惡性腫瘤基本一致[3-4]，嚴(yán)重影響了人們生活質(zhì)量及患病人群生存質(zhì)量。當(dāng)前治療本病的藥物較多如利尿劑、正性肌力藥物等，但長期服用利尿劑易出現(xiàn)藥物抵抗，正性肌力藥物雖有增加心肌收縮力的效果，但也易增加心律失常發(fā)生率[5]。地高辛為治療慢性心衰的經(jīng)典藥物，可有效改善患者生活質(zhì)量，但無法延長患者生存期，且長期應(yīng)用可能造成心肌細(xì)胞鈣負(fù)荷過大，加重舒張功能不全。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型的結(jié)合了血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與腦啡肽酶抑制劑，可有效改善慢性心衰患者癥狀與治療效果。當(dāng)前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛在慢性心衰治療中的研究報(bào)道還較少，本研究旨在探究沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛治療慢性心衰的臨床效果，為慢性心衰藥物治療提供新方案，下面進(jìn)行詳盡匯報(bào)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陽江市陽東區(qū)人民醫(yī)院2020年1月—2021年1月收治的慢性心衰患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性心衰的診斷符合《慢性心力衰竭基層合理用藥指南》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）美國紐約心臟病協(xié)會（New York heart association，NYHA）心功能≥Ⅱ級；（3）年齡≥18歲，性別不限；（4）依從性良好，承諾完成本研究；（5）自愿參與且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肌梗死、肝腎功能障礙、呼吸系統(tǒng)疾病；（2）精神疾病、認(rèn)知功能障礙、意識障礙等無法正常焦慮；（3）近3個(gè)月內(nèi)服用本研究擬用藥物或相似藥效藥物；（4）對本研究擬用藥物過敏或者過敏性體質(zhì)；（5）凝血功能嚴(yán)重異常；（6）急性失代償性心衰患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與聯(lián)合組（各40例），常規(guī)組：男30例，女10例；年齡21～79歲，平均（57.43±8.49）歲；病程3個(gè)月～7年，平均（2.36±0.68）年。聯(lián)合組：男29例，女11例；年齡27～80歲，平均（58.22±9.52）歲；病程6個(gè)月～11年，平均（2.44±0.73）年。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)開展。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)抗心衰治療：去除誘因、限制液體與鈉攝入、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮等，囑咐患者減少體力活動，飲食作息規(guī)律等。常規(guī)組：地高辛（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020678，批號：123200102，規(guī)格：0.25 mg×100 s）0.125 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。聯(lián)合組：地高辛+沙庫巴曲纈沙坦鈉 [新加坡Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd（分裝：北京諾華制藥有限公司），國藥準(zhǔn)字J20190001，批號：AJ00104，規(guī)格：50 mg×14 s×2板]50 mg/次，2次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組臨床治療效果，治療前后心臟功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況及不良心臟事件。（1）臨床治療效果[7]：分為顯效、有效、無效，顯效：患者臨床癥狀控制良好，NYHA心功能分級改善≥2級；有效：患者的臨床癥狀較治療前基本控制，心功能分級改善=1級；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；臨床有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×%。（2）心臟功能：采用超聲心動圖測定患者左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左 室 射 血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心輸出量（cardiac output，CO）。（3）不良反應(yīng)：用藥后咳嗽、頭暈、惡心等，發(fā)生則記錄。（3）不良心臟事件：心源性死亡、心衰再住院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料表示為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為（n，%），采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯(lián)合組臨床有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效情況 [例（%）]

2.2 兩組治療前后心臟功能的比較

兩組治療前LVESD、LVEF、CO水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組LVSD水平低于治療前，LVEF、CO水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組LVESD水平低于常規(guī)組，LVEF、CO水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心臟功能的比較（±s）

表2 兩組治療前后心臟功能的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0．05。

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2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.346，P=0.556＞0.05），常規(guī)組用藥5 d出現(xiàn)輕度咳嗽1例（2.50%），未加以干預(yù)，不影響用藥；用藥2周出現(xiàn)輕度頭暈1例（2.50%），3 d后消失。聯(lián)合組用藥1周出現(xiàn)輕度惡心1例（2.50%），進(jìn)食后消失。

2.4 兩組不良心臟事件發(fā)生情況的比較

兩組不良心臟事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.013，P=0.314＞0.05），兩組均未發(fā)生心源性死亡事件，常規(guī)組用藥2周后出現(xiàn)1例（2.50%）心衰再住院，聯(lián)合組未出現(xiàn)。

3 討論

心衰是各類心血管疾病的終末期階段，在我國患病率約為1.3%，隨著年齡增長患病率遞增，且最新報(bào)道顯示心衰患病人數(shù)與2000年比較增長了約970萬[8]。近些年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉在心衰患者中應(yīng)用可提升患者生存率與生活質(zhì)量，降低患者心衰再入院率。一項(xiàng)大型研究[9]發(fā)現(xiàn)，對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者采用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，隨訪3.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，能夠顯著改善患者心衰癥狀及生活質(zhì)量，且沙庫巴曲纈沙坦鈉所導(dǎo)致的咳嗽、腎功能損害與高血鉀癥發(fā)生率較低，應(yīng)用安全性較高。地高辛為慢性心衰治療的經(jīng)典藥物，能夠興奮迷走神經(jīng)，抑制NA+-K+-ATP酶增加細(xì)胞內(nèi)鈉含量，鈉與鈣交換增強(qiáng)，心肌內(nèi)鈣增加[10]，從而增強(qiáng)患者的心臟收縮功能，降低心率，改善臨床癥狀；但慢性心衰患者在非靜止?fàn)顟B(tài)下神經(jīng)興奮性會呈不同程度提高，單一采用地高辛藥物治療療效欠佳。因此，臨床在治療慢性心衰時(shí)多聯(lián)用其他藥物以提升治療效果，減輕藥物不良反應(yīng)。

本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組LVSD水平低于常規(guī)組，LVEF、CO水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛治療慢性心衰可明顯改善患者心臟血液流動學(xué)。王慧等[11]研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過血清Gal-3水平改善心臟功能；劉春田等[12]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦鈉還可抑制射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌。對慢性心衰患者的治療，不應(yīng)滿足于短期癥狀改善，更需要追求遠(yuǎn)期效果，減輕心衰惡化程度，延長患者生存期。沙庫巴曲纈沙坦鈉是沙庫巴曲與纈沙坦鈉兩種成分按照1∶1摩爾比例結(jié)合的鹽復(fù)合物，可通過抑制血管緊張素Ⅱ受體表達(dá)來發(fā)揮減輕心臟負(fù)荷、改善心室重構(gòu)、抗心衰等多重作用[13-14]。地高辛系強(qiáng)心苷類藥物，有減慢心率、正性肌力等作用，是高血壓、瓣膜性心臟病等常用藥物，也適用于伴快速心室率的心房顫動類心功能不全；對于地高辛治療慢性心衰我國指南將其推薦為Ⅱa類藥物，可有效改善患者心臟收縮功能與降低心率，聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可起到二者藥物協(xié)同效應(yīng)，從而增強(qiáng)治療效果。

本研結(jié)果顯示，兩組不良心臟事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛治療慢性心衰安全性高。國外一項(xiàng)大型研究[15]結(jié)果顯示，對左心失代償?shù)男乃セ颊唛_展沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，隨訪8周后，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低，特別是對患者腎功能影響小，高鉀血癥、癥狀性低血壓、血管性水腫的發(fā)生率均較低，本研究結(jié)果與其結(jié)果基本一致。有研究[16]顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的心衰再入院率，與本研究結(jié)果存在一定差異，考慮與本研究樣本選擇較少相關(guān)。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不少慢性心衰患者伴不同程度腎功能不全，因二者共同危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂癥、糖尿病等，心功能不全與腎功能不全互為影響。在治療慢性心衰患者時(shí)要考慮到藥物對腎功能的影響，即使是輕微的腎小球?yàn)V過率下降都可能對心衰患者病死率造成巨大影響[17]。沙庫巴曲纈沙坦鈉有降低蛋白尿、改善腎小球硬化等作用，可較好地保留腎小球?yàn)V過率。地高辛約2/3以原形經(jīng)腎排出，在治療過程中不僅要監(jiān)測患者常規(guī)生命體征，還需監(jiān)測患者血電解質(zhì)與腎功能。本研究中兩組均未發(fā)生腎功能相關(guān)不良事件，考慮一方面與地高辛劑量相關(guān)，此外與沙庫巴曲纈沙坦鈉的保護(hù)機(jī)制相關(guān)。本研究所選取樣本量較小，為單中心研究，未對兩組患者開展中長期隨訪，可能研究得出的結(jié)果存在一定差異性，后期可擴(kuò)大樣本量，采取多中心、隨機(jī)對照性研究，并對患者開展中長期隨訪，進(jìn)一步豐富研究成果。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合地高辛治療慢性心衰效果優(yōu)于單用地高辛，可明顯改善患者心臟血液流動學(xué)，不良反應(yīng)與不良事件少，安全性高，值得聯(lián)合應(yīng)用與推廣。