Wnt5a調控牙源性干細胞作用的研究進展

鄭曉容?王金華

摘要：牙源性間充質干細胞在干細胞治療中發揮關鍵作用。生長因子刺激細胞增殖、分化和預防凋亡，決定干細胞命運。Wnt5a 是一種分泌性糖蛋白，參與牙胚發育和牙組織形成。本文對Wnt5a對牙源性干細胞的調控作用及相關機制進行綜述，以期為牙組織工程提供思路。

關鍵詞：牙源性干細胞;Wnt家族成員5a;牙髓根尖周炎;牙周炎

【中圖分類號】 R781.31 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

Abstract： The odontogenic MSCs play a key role in stem cell-based therapies. Growth factors are involved in stimulating cell proliferation， differentiation， and preventing apoptosis， thus determining progenitor cell fate. Wnt5a is involved in the development of tooth embryos and tissue structure formation of the tooth. In this paper， we review the regulatory role of Wnt5a on odontogenic stem cells and related mechanisms， to provide ideas for tooth tissue engineering.

Key words： Odontogenic stem cells; Wnt5a; Periapical pulpitis; Periodontitis; Tissue engineering

牙源性干細胞具有間質干細胞特征如成纖維細胞樣結構、表達間質干細胞特征表面抗原、克隆形成、多向分化和免疫調節功能[1]。包括牙髓干細胞（DPSCs）、牙囊干細胞（DFPCs）、牙乳頭細胞（SCAP）、牙胚干細胞（TGSCs）、牙周韌帶干細胞（PDLSCs）、脫落乳牙牙髓干細胞（SHED）、牙齦來源間充質干細胞和牙槽骨來源干細胞。

Wnt5a廣泛表達于牙發育各個階段，同時在牙髓根尖周炎、牙周炎等病理狀態下調控細胞的增殖、分化、遷移等生物行為。本綜述重點介紹目前對Wnt5a在常見牙源性干細胞生理和病理狀態下的調控，以及在牙周組織再生中的作用。

1. Wnt5a信號和功能

Wnt5a 是一種分泌糖蛋白，屬于非經典 Wnt 家族，結合酪氨酸激酶樣孤兒受體（RoRs）、卷曲受體家族（Fzd 受體）和共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白（Lrp）5 和 6，通過非經典信號通路包括平面細胞極性通路、鈣離子通路調控細胞增殖、遷移和分化。Wnt5a在牙齒發育中參與調節牙齒的形態、大小、組織結構[3]。

2. Wnt5a 對DPSC的調控

牙齒發育過程中，Wnt5a在牙間質中的表達非常突出。hsa-miR-516a-3p在DPSC中高表達，Wnt5a作為其靶蛋白參與對DPSC的生物過程的調控。DPSC的成骨成牙本質分化能力對于牙體組織的修復、改建、再生是一個關鍵因素，有研究發現，Wnt5a參與了DPSC分化的調控[4]，Wnt5a的表達下降伴隨著DPSC分化能力降低。

牙髓炎是牙髓組織的炎癥性疾病，Wnt5a通過MAPK/-P38/ERK通路上調IL-17的表達，從而促進炎癥的進展[5]。此外，Wnt5a可以激活PCP的核心成分Vangl2，通過調節炎癥細胞因子/化學因子來抑制炎癥反應[6]。說明Wnt5a參與抗炎與促炎的調節。脂多糖作為一種細胞內毒素，通過Toll樣受體4、骨髓分化因子88、磷脂酰肌醇3-OH激酶/AKT和NF-Kappa B途徑增強人DPSC中Wnt5a的表達[7]，上調NG2+細胞的牙骨質分化能力。總的來說，Wnt5a在生理情況和病理炎癥情況下調控牙髓細胞的分化。

3. Wnt5a 對牙周膜干細胞的調控

Wnt5a在牙周膜中的表達受到咬合和咀嚼的生理機械應力調控。Wnt5a及其受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（Ror2）在人牙周膜組織中表達，通過Ror2/JNK信號抑制了PDLSC的成骨分化，防止牙周膜非生理性礦化的發展[8]。

牙周病是由牙周病細菌的炎癥免疫反應。 Wnt5a在中重度慢性牙周炎的齦溝液中相較于牙周正常者顯著高表達[9]，與臨床附著喪失和牙周袋深度呈線性關系[10]，因此Wnt5a的表達在牙周病中具有診斷價值。最近發現幽門螺桿菌與牙周炎的進展相關，Wnt5a在幽門螺桿菌刺激后表達上升，可能參與牙周炎的進展。骨膜素參與牙周病的愈合相關，早期牙周炎中Wnt5a通過CaMKII途徑上調骨膜素維持牙周組織平衡[11]。總的來說，Wnt5a與牙周炎的發生發展相關，可以作為診斷和治療的靶點。

4. Wnt5a對牙囊細胞和SCAPs的調控

Wnt5a自鐘形期早期起在牙乳頭組織中表達。通過RhoA和JNK信號調控促進SCAPs粘附和焦點粘附復合物（FACs）的形成，抑制遷移[12]，調控細胞成骨分化。

人類DFCs參與形成牙周膜、牙槽骨、牙骨質。Wnt5a的過表達支持DFC的增殖和分化活性[13]。在根尖周炎組織中，Wnt5a的表達明顯升高，促進了骨吸收的發展[14]。以上說明Wnt5a參與了DFC的生理性增殖、分化，同時也在根尖周炎癥情況下調控牙囊干細胞的分化。

5. Wnt5a與牙周組織再生

牙槽骨具有終身改建的特性，正畸牙移動張力側的骨重建受到Wnt5a的調控[15]。外泌體參與的無細胞治療近年來被廣泛關注，Nakao發現TNF-α處理的人牙齦來源間充質干細胞的外泌體miR-1260b靶向Wnt5a介導的RANKL通路并抑制其破骨細胞活性，并抑制牙周骨丟失，有望在組織工程領域應用以促進牙周骨再生。

6. 小結

綜上，Wnt5廣泛表達于牙發育相關的各個組織中，對牙齒發育形態、大小具有決定作用。在生理和病理情況下調控牙源性干細胞的增殖、遷移、分化能力，未來有望在組織工程有更加光明的應用前景。

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作者簡介：鄭曉容，女，1995-12，漢族，四川自貢，碩士在讀，Wnt5a與干細胞分化機制。