頭暈/眩暈患者腦小血管病總負荷的危險因素分析

朱翠婷，胡文立

頭暈/眩暈是老年人常見的癥狀，也是神經(jīng)內(nèi)科門、急診最常見的主訴之一[1]。腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）主要累及腦內(nèi)微小動脈，可出現(xiàn)運動障礙及步態(tài)不穩(wěn)相關(guān)綜合征，也常伴有頭暈癥狀，但相關(guān)機制尚不明確[2]。CSVD在頭顱影像學上的表現(xiàn)包括腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）等[3]。有研究顯示不明原因性頭暈患者中WMH的發(fā)生率明顯升高，并推測腦白質(zhì)損傷可能通過損害前庭和運動區(qū)域的纖維連接導致患者出現(xiàn)客觀不平衡感，從而出現(xiàn)頭暈/眩暈癥狀[4]。目前對CSVD總負荷與頭暈/眩暈的關(guān)系，特別是其相關(guān)危險因素和機制的研究較少。本研究利用CSVD總負荷評分對頭暈/眩暈患者進行分層，分析不同臨床指標與頭暈/眩暈患者CSVD總負荷之間的關(guān)系，為此類患者的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)分析2021年5-12月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的頭暈/眩暈患者的資料。納入標準：①年齡≥18歲；②以頭暈/眩暈為主訴就診，且符合2009年Barany協(xié)會發(fā)布的4項前庭癥狀相關(guān)定義[5]，包括前庭-視覺癥狀和姿勢性癥狀的患者；③臨床資料齊全，住院1周內(nèi)進行了頭顱MRI檢查且影像質(zhì)量達到重新判讀的要求；④無意識障礙或失語。排除標準：①存在明確的其他系統(tǒng)病因（如嚴重貧血）所致頭暈；②合并呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)嚴重疾病、嚴重感染或惡性腫瘤；③非CSVD相關(guān)的腦白質(zhì)病變。

該研究獲得北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：2021-科-291），所有臨床數(shù)據(jù)為回顧性分析并嚴格保密，文章發(fā)表時不會公開患者的相關(guān)信息。

1.2 資料收集和診斷標準 根據(jù)病歷記錄收集患者的年齡、性別等人口學資料，既往病史包括高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、缺血性卒中、良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）等，個人史包括吸煙、飲酒等不良生活習慣，住院第2天的常規(guī)實驗室檢查指標包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、血鈣、糖化血紅蛋白、Hcy、脂蛋白（a）水平，入院1周內(nèi)的前庭功能檢查（變位實驗）和頭顱MRI檢查結(jié)果。

由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對病例資料進行回顧，評定頭暈/眩暈的病因。2009年Barany協(xié)會發(fā)布的4項前庭癥狀相關(guān)定義如下：①頭暈指空間定向能力受損或功能失調(diào)的感覺，沒有運動的虛假或扭曲的感覺；②眩暈指沒有自身運動時感到自身（頭/身體）運動的感覺或是在正常頭部運動時感到扭曲的自身運動感覺；③前庭-視覺癥狀是由前庭病變或視覺與前庭系統(tǒng)相互作用所引起的視覺癥狀，包括運動的虛假感覺（運動錯覺）、周圍景物的傾斜及與前庭功能（非視力）喪失相關(guān)的視覺變形（視物模糊）；④姿勢癥狀是指與維持姿勢穩(wěn)定有關(guān)的平衡癥狀，僅見于直立位（坐、立或行走）[5]。BPPV符合Barany協(xié)會2017年更新的BPPV診斷標準[6]；前庭性偏頭痛符合2012年Barany協(xié)會發(fā)布的前庭性偏頭痛診斷標準[7]；突聾符合2015年中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會制定的突聾診斷標準[8]。缺血性卒中符合中國腦血管疾病分類2015診斷標準[9]。腦動脈供血不足符合2018年《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》中的定義標準[10]。本研究中急性頭暈/眩暈為持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，發(fā)作性頭暈/眩暈為持續(xù)數(shù)秒到數(shù)小時，慢性頭暈/眩暈為持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。

1.3 腦小血管病影像負荷評分 本研究由1位影像學專家對患者的頭顱MRI結(jié)果進行盲法再評估，如有疑問，與另一名影像學專家會商后確定結(jié)果。CSVD的影像學相關(guān)定義如下[3]：①腔隙為位于皮質(zhì)下的圓形或卵圓形腔隙，T1WI序列為低信號，T2WI序列為高信號，F(xiàn)LAIR序列為中心低、外周包繞高信號的環(huán)形，直徑3～15 mm。②WMH表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域中大小不等的異常信號，在T2WI和FLAIR序列為高信號，T1WI序列為等信號或低信號。根據(jù)Fazekas量表對深部和室周WMH分別進行評分（0～3分）。深部WMH：0分為無異常信號，1分為散在點狀異常信號，2分為開始融合的白質(zhì)病灶，3分為大片狀融合的白質(zhì)病灶；室周WMH：0分為無異常信號，1分為帽狀或薄線樣異常信號，2分為光滑暈圈，3分為WMH延伸至深部白質(zhì)區(qū)[11]。③PVS表現(xiàn)為包繞血管、沿著血管走行的間隙，T1WI和FLAIR序列為低信號，T2WI序列為高信號，直徑一般＜3 mm。根據(jù)PVS的解剖學分布，對單側(cè)基底節(jié)區(qū)PVS數(shù)目最多層面進行計數(shù)，分為3級，0級為無PVS，1級為1～10個，2級為11～20個，3級為21～40個，4級為＞40個或無法計數(shù)[12]。④CMB在T2*梯度回波（gradient recalled echo，GRE）和SWI序列上為小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性的信號缺失灶，但在FLAIR、T1WI和T2WI序列中不可見，直徑多為2～5 mm，最大可達10 mm。

根據(jù)以上相關(guān)定義判讀患者入院1周內(nèi)的首次頭顱MRI結(jié)果，同時參照CSVD總負荷評分標準記錄分值：≥1個腔隙為1分；Fazekas評分中深部WMH評分≥2分和（或）腦室旁WMH評分為3分，1分；≥1個深部或幕下CMB，1分；基底節(jié)區(qū)中重度（2～4級）PVS，1分；總分為4分[13]。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布，采用表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布采用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0.1的變量作為自變量，以CSVD總負荷評分分層為因變量，采用有序logistic回歸模型分析CSVD總負荷評分的相關(guān)危險因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 頭暈/眩暈患者臨床特征和CSVD總負荷評分分布情況 本研究共納入頭暈/眩暈患者210例，平均年齡66.9±10.7歲，男性101例（48.1%）。癥狀性質(zhì)：眩暈82例（39.0%），頭暈119例（56.7%），前庭視覺癥狀2例（1.0%），姿勢不穩(wěn)18例（8.6%）。癥狀持續(xù)時間：數(shù)秒鐘26例（12.4%），數(shù)分鐘38例（18.1%），數(shù)分鐘至數(shù)小時24例（11.4%），數(shù)小時至數(shù)天2例（1.0%），120例（57.1%）患者發(fā)病持續(xù)時間不明。發(fā)病方式：急性179例（85.2%），亞急性2例（1.0%），慢性29例（13.8%）。發(fā)作頻率：急性單次發(fā)作33例（15.7%），發(fā)作性140例（66.7%），慢性持續(xù)存在26例（12.4%），11例（5.2%）發(fā)作頻率不明。伴隨癥狀：耳部癥狀、耳鳴13例（6.2%），聽力下降13例（6.2%），惡心或嘔吐79例（37.6%），頭痛20例（9.5%），視覺癥狀15例（7.1%），包括視物模糊、視力下降、黑矇等，其他自主神經(jīng)癥狀13例（6.2%），包括出汗、心慌等。入組患者經(jīng)過臨床癥狀收集和相關(guān)檢查再判讀，最終明確病因診斷為BPPV 37例（17.6%）例，缺血性卒中21例（10.0%），前庭性偏頭痛1例（0.5%），突聾2例（1.0%），腦動脈供血不足149例（71.0%）。

2.2 不同CSVD總負荷頭暈/眩暈患者基線資料比較 CSVD總負荷評分0分組81例，1分組78例，2分組23例，3分組19例，4分組9例。單因素分析顯示年齡、高血壓病史、糖尿病病史、缺血性卒中病史、吸煙、糖化血紅蛋白和Hcy水平在不同CSVD總負荷評分組間的差異有統(tǒng)計學意義，兩組的其余基線指標差異無統(tǒng)計學意義。病因診斷中BPPV、缺血性卒中和腦動脈供血不足的分布差異也有統(tǒng)計學意義，前庭性偏頭痛和突聾因數(shù)據(jù)過少未進行組間比較（表1）。

表1 不同CSVD總負荷評分頭暈/眩暈患者基線資料比較

2.3 頭暈/眩暈患者CSVD總負荷評分獨立危險因素分析 logistic回歸分析顯示吸煙（OR2.386，95%CI1.232～4.623，P=0.010）和高血壓（OR1.979，95%CI1.084～3.612，P=0.026）是CSVD總負荷評分增高的獨立危險因素。

3 討論

既往研究表明CSVD與急性缺血性卒中患者出現(xiàn)頭暈癥狀有關(guān)[14-15]，本研究中共有21例（10.0%）頭暈/眩暈患者的病因診斷為急性缺血性卒中，其中17例（80.1%）存在CSVD，也提示CSVD可能與缺血性卒中患者出現(xiàn)頭暈癥狀有關(guān)。在本研究另外的病因診斷中，40例（19.0%）患者被診斷為外周性前庭功能障礙疾病，其中BPPV37例（17.6%），BPPV是臨床上最常見的外周性前庭系統(tǒng)疾病；149例被診斷為腦動脈供血不足，腦動脈供血不足是中老年人的常見病，有研究顯示65歲以上人群中約有2/3存在腦動脈供血不足[10]。本研究納入人群均為住院患者，存在一定的入組偏倚，頭暈/眩暈的病因分布可能不同于一般人群。

本研究經(jīng)MRI診斷存在CSVD的患者為129例（61.4%），提示以頭暈/眩暈癥狀就診的患者中，CSVD的發(fā)生率較高。較多研究認為高血壓和吸煙是CSVD總負荷評分的獨立危險因素[13，16-17]，但針對頭暈/眩暈患者中高血壓和吸煙與CSVD的關(guān)系研究很少，本研究結(jié)果顯示，吸煙和高血壓在頭暈/眩暈患者中，也是CSVD總負荷評分的獨立危險因素。高血壓可引起血管舒縮功能障礙，全腦或局部腦灌注下降引發(fā)白質(zhì)纖維束受損，表現(xiàn)為完全和不完全梗死、CMB和WMH等病變[18-19]。有研究提示吸煙是CSVD總負荷增高的獨立危險因素，并進一步分析認為吸煙與WMH和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性降低有關(guān)，與腦內(nèi)CMB、腔隙和PVS無顯著相關(guān)性[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)吸煙患者存在額葉灰質(zhì)體積減少、腦萎縮等影像學表現(xiàn)，認為尼古丁受體在少突膠質(zhì)細胞前體細胞中表達，可能導致大腦中微結(jié)構(gòu)白質(zhì)完整性受損，從而引起白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害[21]。

有研究顯示約70%的BPPV患者存在影像學證實的腦白質(zhì)病變[22]，本研究共有37例BPPV患者，其中CSVD發(fā)生率為51.4%（19例），超過半數(shù)，提示臨床中對表現(xiàn)為外周性前庭功能障礙的頭暈/眩暈患者也不能忽視CSVD的影像學檢查。既往有研究認為與步態(tài)異常相關(guān)WMH損傷部位主要為內(nèi)囊、半卵圓心、腦室周圍額葉和胼胝體膝部，累及以上區(qū)域的急性缺血性卒中患者可能出現(xiàn)頭暈/眩暈、前庭-視覺癥狀、姿勢步態(tài)異常等癥狀[11]。本研究中有149例頭暈/眩暈患者最終診斷為腦動脈供血不足，既往有研究顯示大腦中動脈或基底動脈粥樣硬化引起的慢性腦供血不足會導致腦組織長期低灌注，血腦屏障損害，產(chǎn)生CMB等CSVD表現(xiàn)[23]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄與WMH負荷增高具有獨立相關(guān)性[24]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化與CSVD可以互為因果，且CSVD負荷評分越高的患者可能有更高的卒中復發(fā)風險[25]。

另外，既往研究發(fā)現(xiàn)僅表現(xiàn)為輕微的步態(tài)和姿勢異常的患者往往存在腦影像學CSVD高負荷評分，但缺乏前庭疾病的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)[26]。本研究中合并周圍性前庭功能障礙的頭暈/眩暈患者也常合并CSVD，但CSVD總負荷評分以1分居多（68.4%，13/19）。CSVD可能導致前庭、平衡或空間定位網(wǎng)絡的微觀結(jié)構(gòu)改變和功能重塑，從而引起不明原因的頭暈，因此針對前庭功能檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常，但合并CSVD的頭暈患者，需關(guān)注其危險因素，早期識別和干預可能有助于早期診斷和治療，避免嚴重的姿勢步態(tài)異常甚至跌倒風險。

本研究存在一些局限性，如樣本量較少且僅收錄了住院患者，臨床中輕癥頭暈/眩暈患者多就診于門、急診對癥治療而不是住院治療，故可能存在一定的偏倚。另外本研究只針對癥狀進行了分析，沒有對患者進行長期隨訪，也未對干預措施的效果進行分析，未來還需要在更精準的診斷基礎上進一步分析頭暈/眩暈與CSVD相關(guān)機制，同時對這部分患者進行長期隨訪，觀察其卒中復發(fā)風險，進一步指導臨床治療及干預措施。

【點睛】本研究利用頭顱MRI對頭暈/眩暈患者進行CSVD負荷分層并對其危險因素進行了多因素分析，結(jié)果顯示吸煙和高血壓對CSVD負荷有獨立影響。