脂類水平與成人細菌性社區獲得性肺炎的關系

陳林均， 鄭玲玲， 吳文偉， 李晨， 陳小玲， 陳艷

脂類是身體儲能和供能的重要物質，也是生物膜的重要結構成分。以往脂類代謝的研究總是與心腦血管疾病緊密聯系在一起，但越來越多的研究發現，脂類代謝產物參與了許多生理病理過程的調節，對于生命活動及疾病的防治具有重要意義[1-2]。

肺部感染是指各類病原體(細菌、病毒、真菌等)引起的氣管-支氣管和肺實質的感染，亦稱下呼吸道感染或支氣管-肺部感染，是一種常見的臨床疾病，以細菌性肺炎最為常見。細菌感染過程中，機體會釋放大量的炎癥介質。研究表明，炎癥介質與脂類代謝異常密切相關，可從脂類的合成、結構及氧化還原等方面影響脂質功能的穩態[3]。在感染性疾病(尤其是細菌感染)中，脂類代謝是如何參與其中并起到什么作用，目前仍值得探索。降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、外周血白細胞(white blood cell, WBC)計數是用于評估感染(尤其是細菌性)炎癥水平的經典指標，通過分析細菌性肺炎患者上述指標與血清脂類水平的相關性，可從側面反映細菌感染的嚴重程度與脂類水平的關系。為探討成人細菌性社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)與脂類代謝的關系，本研究回顧性分析2019年 6月—2020年11月筆者醫院呼吸內科及感染科收治的183例細菌性CAP患者的臨床資料，以期為細菌性CAP患者的防治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 對象 183例中，男性109例(59.56%)，女性74例(40.44%)，年齡(65.64±16.11)歲。呼吸科收治131例，感染科收治52例；合并高血壓病88例(48.09%)，糖尿病36例(19.67%)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)18例(9.84%)。39例(21.31%)患者治療前長期服用降脂藥物，其中服用阿托伐他汀21例(11.48%)，氟伐他汀10例(5.46%)，瑞舒伐他汀6例(3.28%)，辛伐他汀2例(1.09%)。細菌性CAP的診斷參考《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》(簡稱《指南》)[4]。入選標準：(1)經臨床癥狀、肺部影像學和痰培養確診為細菌性肺炎；(2)臨床癥狀及肺部影像學表現符合細菌性肺炎但缺乏病原學依據(痰培養陰性)的患者，單用抗生素抗感染治療3 d后，癥狀(發熱、咳嗽、咳痰)、體征(呼吸音及肺部啰音)及炎癥指標(PCT、CRP、ESR或WBC)得到明顯改善，且排除應用抗生素有效的非典型病原體(如支原體、衣原體)感染引起的肺炎者。排除標準：(1)重癥肺炎，診斷標準參考《指南》[4]，符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷。主要標準：需要氣管插管行機械通氣治療；膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：呼吸頻率≥30次/min；氧合指數≤250 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)；多肺葉浸潤；意識障礙或定向障礙；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收縮壓<90 mmHg，需積極液體復蘇。(2)院內獲得性肺炎，即入院48 h后所患的肺炎。(3)各種惡性腫瘤化療或結締組織病后繼發的肺部感染。(4)節食患者。

1.2 方法 通過住院病歷收集患者的基本信息及臨床資料，包括痰培養結果以及入院時的血脂、CRP、PCT、ESR和外周血WBC。采用免疫比濁法測定血脂和CRP。血脂正常參考值如下：膽固醇(cholesterol， CHOL)3.4～6.1 mmol/L，甘油三酯(triglyceride， TG)0.4～1.86 mmol/L，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)0.9～1.9 mmol/L，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)1.1～3.5 mmol/L，載脂蛋白A1(apolipoprotein A1， ApoA1)1.2～1.76 g/L，載脂蛋白B(apolipoprotein， ApoB)0.6～1.1 g/L；CRP的正常參考值為0～8 mg/L。采用電阻法測定WBC，正常參考值為4×109～10×109L-1。采用化學發光免疫法檢測PCT，正常參考值為0～0.051 ng/mL。采用魏氏法檢測ESR，正常參考值為0～15 mm/h。患者入院當日行痰培養后予抗生素抗感染治療。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計算相關系數r，并作擬合曲線，控制變量為性別、年齡、糖尿病、高血壓病、冠心病、體質量指數(body mass index, BMI)、口服降脂藥。P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 細菌性CAP患者PCT與血脂的關系 在剔除了性別、年齡、基礎病(糖尿病、高血壓病、冠心病)、BMI、口服降脂藥等因素的影響后，183例患者的PCT與CHOL和LDL均呈負相關(P<0.05，表1，圖1)。

表1 細菌性CAP患者PCT與血清脂類指標的關系Tab.1 The relationship between PCT and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

PCT：降鈣素原；CHOL：膽固醇；LDL：低密度脂蛋白。A：PCT與CHOL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.145X-0.348；B：PCT與LDL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.190X-0.449。圖1 PCT與CHOL和LDL的擬合曲線Fig.1 The curve estimation of PCT and CHOL or LDL-cholesterol

2.2 細菌性CAP患者ESR與血脂的關系 183例患者的ESR與血清HDL和ApoA1均呈負相關(P<0.05，表2，圖2)。

表2 細菌性CAP患者ESR與血清脂類指標的關系Tab.2 The relationship between ESR and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

ESR：紅細胞沉降率；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1。A：ESR與HDL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.366X+1.844；B：ESR與ApoA1的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.648X+2.068。圖2 ESR與HDL和ApoA1的擬合曲線Fig.2 The curve estimation of ESR and HDL-cholesterol or ApoA1

2.3 細菌性CAP患者CRP與血脂的關系 183例患者的CRP與血清CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB均呈負相關(P<0.05，表3，圖3)。

表3 細菌性CAP患者CRP與血清脂類指標的關系Tab.3 The relationship between CRP and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

CRP：C反應蛋白；CHOL：膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B。A～E：分別為CRP與CHOL、HDL、LDL、ApoA1、ApoB的擬合曲線，曲線方程分別為Y=-0.194X+2.018；Y=-0.758X+2.034；Y=-0.2X+1.752；Y=-1.26X+2.409；Y=-0.358X+1.545。圖3 CRP與CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB的擬合曲線Fig.3 The curve estimation of CRP and CHOL, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ApoA1 or ApoB

2.4 細菌性CAP患者WBC與血脂的關系 183例患者外周血WBC與血清ApoA1呈負相關(P<0.05，表4，圖4)。

表4 細菌性CAP患者外周血WBC與血清脂類指標的關系Tab.4 The relationship between peripheral blood WBC and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

WBC：白細胞；ApoA1：載脂蛋白A1。曲線方程為Y=-0.116X+0.992。圖4 WBC與ApoA1的擬合曲線Fig.4 The curve estimation of WBC and ApoA1

3 討 論

脂類代謝異常是指脂類物質在體內合成、分解、消化、吸收、轉運發生異常，使各組織中脂質過多或過少，從而影響身體的功能。越來越多的研究發現，感染的發生發展與脂類代謝異常密切相關[3]，但脂類代謝與細菌性CAP的關系目前尚無相關文獻報道。本研究收集183例細菌性CAP病例，將性別、年齡、糖尿病、高血壓病、冠心病、BMI、口服降脂藥等可能影響血脂水平的因素設為控制變量，采用偏相關分析研究脂類與經典的細菌感染指標(PCT、ESR、CRP和WBC)的相關性，以探討成人細菌性CAP與脂類代謝異常的關系。細菌性CAP是臨床常見病，當前其診斷主要依賴于患者的臨床癥狀、影像學資料和痰培養結果。臨床上細菌性CAP通常需進行針對性抗生素治療，由于痰培養需數日后才能出結果，一些非細菌性CAP可能先進行經驗性抗感染治療，從而造成抗生素濫用，增加耐藥菌的產生，也加重患者的經濟負擔[5]。本研究通過探討細菌性CAP患者炎癥指標與脂類水平的關系，找到提高細菌性CAP診斷和治療的有效性指標，從而減少抗生素的過度使用及耐藥菌的產生。

FANG等[6]采用大腸桿菌誘導小鼠急性肺部感染，發現感染組游離脂肪酸和TG含量增加，認為大腸桿菌感染后，肝臟脂質代謝紊亂通過激活SREBP-1c相關脂質合成途徑、抑制PPARα相關脂肪酸氧化途徑而加劇。但本研究發現，細菌性CAP患者的PCT、ESR、CRP及外周血WBC等炎癥相關指標與TG的相關性并無統計學意義。可見TG并不能作為評估細菌性CAP病情嚴重程度的指標。該結論與上述文獻不一致，原因可能是細菌性CAP的病原體多種多樣，不同病原體可能引起不同的改變。

研究發現，血培養陽性的膿毒癥和菌血癥的患者，CHOL水平顯著降低[7]；SHARMA等[8]也發現，膿毒血癥患者的CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB水平比健康志愿者明顯降低。本研究結果顯示，細菌性CAP患者血清CHOL水平與血PCT及CRP水平呈負相關，即肺部炎癥越重，血清CHOL水平越低。據報道，當細胞受刺激時會產生質膜筏，而質膜筏的組裝是由CHOL和鞘脂長飽和酰基鏈的相互作用驅動的，質膜筏合并成更大的平臺，促進部分受體與其相應的信號分子相互作用。這種作用模式常見于免疫受體，包括T細胞受體(TCR)、Fcγ受體IIa(FcγRIIa)、B細胞受體(BCR)和Fcε受體I(FcεRI)[9-10]。推測血清CHOL高的患者，生成質脂筏的原料更富足，有利于質脂筏的生成，最終促進免疫受體與信號相結合，從而加速機體對病原微生物的清除。

HDL主要參與從外周組織將CHOL逆向轉運到肝臟。GUO等[11]通過膿毒癥小鼠模型的研究發現，ApoA1敲除的小鼠發生膿毒癥時，脂多糖清除率較低，皮質酮生成減少，白細胞募集功能受損，認為HDL對膿毒癥患者具有保護作用。由游離花生四烯酸代謝的氧化脂肪酸可作用于小腸內皮細胞或腸上皮細胞。這些細胞通過產生作用于肝細胞或巨噬細胞的細胞因子，導致急性期蛋白的產生。正常的HDL或ApoA1模擬肽會阻斷這一過程。然而，如果急性期反應建立，正常的HDL會轉化為急性期HDL，從而失去抑制這一過程的能力，甚至可能與細胞相互作用而放大急性期反應[12-13]。本研究結果顯示，細菌性CAP患者ESR及CRP與HDL均呈負相關，可能與感染導致CHOL逆向轉運及普通HDL大量轉化為急性期HDL有關。ApoA1作為HDL的重要組成成分，與ESR及CRP也呈負相關，但外周血WBC計數與ApoA1水平呈負相關，這與GUO等[11]的研究結果不符。APoA1在體內可阻止T淋巴細胞和巨噬細胞的相互作用，抑制各種炎癥因子的產生，從而限制炎癥的瀑布效應，發揮抗氧化作用[14]。可見WBC計數與ApoA1水平呈負相關可能與相對高水平的APoA1可抑制炎癥反應有關。

ApoB是與VLDL和LDL相關的主要結構蛋白。每個VLDL是由一分子的ApoB、多拷貝的其他載脂蛋白以及不同數量的脂質(主要是TG)組成。LDL能結合并中和革蘭陰性菌脂多糖及革蘭陽性菌脂磷壁酸[15]。GAGLIONE等[16]報道，在人類ApoB(殘基887～922)中發現2種新的宿主防御肽，它們被發現具有廣譜抗菌活性，但對真核細胞既無毒性也無溶血作用。有學者通過對缺乏脂蛋白的小鼠進行研究發現，由于缺乏脂蛋白，肺部的ApoB水平顯著降低，可損害肺部感染早期肺部先天防御機制，致使金黃色葡萄球菌肺炎小鼠炎癥較對照組加重[17]。本研究也發現，細菌性CAP患者血清LDL與PCT和CRP呈負相關，ApoB水平與CRP呈負相關，這一結果可能與上述LDL和ApoB的抗菌作用有關。

綜上所述，細菌性CAP患者血清CHOL、LDL、HDL、ApoA1和ApoB水平隨炎癥加重而降低。這一結果為進一步闡明機制的基礎研究或動物實驗奠定了基礎。本研究仍存在以下不足之處：(1)本研究為單中心回顧性研究，易造成偏倚。(2)由于是回顧性數據，若能取得患者治愈后的血脂水平，將更有意義。