Silara 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)治療中國重度主動脈瓣狹窄患者安全性和可行性的首次人體研究

張洪亮，郭應(yīng)強，羅建方，宋光遠，王宇彬，劉路路，李捷，陳陽，牛冠男，王墨揚，呂守良，陶春麗，高潤霖，吳永健

隨著人類壽命的延長和老年人口的增加，主動脈瓣狹窄（AS）的發(fā)病率越來越高。研究表明在＞75歲人群中AS 的發(fā)病率為12.4%，其中重度AS 發(fā)病率為3.4%[1]。AS 患者出現(xiàn)癥狀后若不及時干預(yù)，中位生存期僅為2～3 年[2]。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）顯著改善了患者的預(yù)后[3]。由于具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點，TAVR 發(fā)展迅速，隨著新瓣膜的研發(fā)運用和臨床醫(yī)生的經(jīng)驗積累，在歐美國家TAVR已超越常規(guī)外科手術(shù)，我國發(fā)布了TAVR 的臨床路徑和專家共識[4-5]。目前，TAVR 應(yīng)用的瓣膜主要為球囊擴張式和自膨脹式兩種瓣膜。但球囊擴張式和自膨脹式瓣膜在釋放時均需快速起搏，導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定；球囊擴張式和第一代自膨脹式瓣膜均無法回收重新定位，即使是第二代自膨脹式瓣膜也僅可部分回收，瓣膜移位、瓣周漏等風險較高。

Silara 瓣膜（成都賽拉諾）源自美國Direct Flow Medical 公司，采用獨特的非金屬設(shè)計，其可充盈和回縮的支撐結(jié)構(gòu)和瓣膜上下兩個環(huán)形結(jié)構(gòu)能夠精確定位、有效固定瓣膜并最大程度減少瓣周漏或移位，釋放過程中無需快速起搏，而且在完全釋放之前還可進行完全的重新定位和回收操作。在歐洲進行的注冊研究顯示器械成功率83.8%～98.1%，僅有0%～3.0%的患者存在中度或重度主動脈瓣反流，30 d 和1 年全因死亡率分別為1.0%～2.0%、10.4%，永久起搏器植入率為9.5%～17.0%[6-9]。這表明AS 患者應(yīng)用該瓣膜是安全、有效的，而且此瓣膜的起搏器植入率和主動脈瓣反流發(fā)生率均較低。但國內(nèi)患者尚未應(yīng)用此款瓣膜，本前瞻性多中心研究旨在明確中國重度AS 患者應(yīng)用此款瓣膜的安全性和可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2020 年12 月至2021 年11 月期間在中國三家醫(yī)療中心納入11 例重度AS 患者，其中男性6 例，平均年齡（77.9±4.7）歲。入選標準：年齡≥70 歲；有癥狀的重度AS 患者（超聲心動圖測量主動脈瓣平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或主動脈瓣流速≥4.0 m/s，或主動脈瓣瓣口面積＜1.0 cm2，或有效主動脈瓣瓣口面積指數(shù)＜0.5 cm2/m2）；NYHA心功能分級≥Ⅱ級；置入人工瓣膜后預(yù)期壽命超過1 年；解剖上適合TAVR；經(jīng)不少于兩位心胸外科醫(yī)師評估，認為不適合常規(guī)外科手術(shù)；能夠理解試驗的目的，自愿參加并簽署知情同意書，愿意接受相關(guān)檢查和臨床隨訪的患者。排除標準：主動脈瓣瓣環(huán)直徑≤21 mm 或≥30 mm；1 個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或接受過任何創(chuàng)傷性心臟手術(shù)（冠狀動脈血運重建除外）；血流動力學(xué)不穩(wěn)定，需要心肌收縮力支持或機械性心臟輔助；嚴重心室功能不全，左心室射血分數(shù)（LVEF）＜20%；主動脈瓣生物瓣膜之外還有其他已置入的人工心臟瓣膜；嚴重二尖瓣關(guān)閉不全；超聲心動圖顯示心內(nèi)血栓或贅生物；感染性心內(nèi)膜炎或其他感染活動期；3 個月內(nèi)發(fā)生過腦血管事件包括短暫性腦缺血發(fā)作；活動期消化性潰瘍或 3個月內(nèi)有上消化道出血；出血體質(zhì)或凝血機制異常。本前瞻性研究于2019 年8 月通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 研究終點

研究終點包括術(shù)后即刻器械成功率、手術(shù)成功率、術(shù)后 30 d 全因死亡率、術(shù)后 30 d 主要不良心腦血管事件發(fā)生率（包括死亡率及腦卒中、心肌梗死、再次手術(shù)、心律失常、傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率）。瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（VARC）-2 定義的器械成功需同時滿足：（1）無術(shù)中死亡；單個人工生物瓣膜正確定位并釋放到合適的解剖學(xué)位置；（2）置入的瓣膜達到預(yù)期療效（無瓣膜-患者不匹配，主動脈瓣平均跨瓣壓差＜20 mmHg 或峰值流速＜3 m/s 和無中度或嚴重主動脈瓣反流）；手術(shù)成功定義為最終器械成功的基礎(chǔ)上，術(shù)后72 h 內(nèi)未發(fā)生死亡、腦卒中、心肌梗死、腎衰竭。VARC-2 定義的術(shù)后30 d 安全性指標包括：全因死亡率以及腦卒中、威脅生命的出血、急性腎功能損傷2 或3期（包括腎臟替代療法）、需要干預(yù)的冠狀動脈阻塞、主要血管并發(fā)癥、需要再次手術(shù)治療的瓣膜相關(guān)功能障礙的發(fā)生率。

1.3 Silara 主動脈瓣膜系統(tǒng)（圖1）

圖1 Silara 主動脈瓣膜系統(tǒng)

Silara 主動脈瓣膜系統(tǒng)是一種非金屬經(jīng)皮牛心包瓣膜，采用內(nèi)含非順應(yīng)性血管造影球囊技術(shù)的可擴張滌綸聚酯雙環(huán)設(shè)計。采用管式橋接系統(tǒng)連接的上（主動脈）下（心室）兩個球囊環(huán)，球囊環(huán)通過定位-充盈腔體加壓膨脹。瓣膜設(shè)計為可包裹并鑲嵌在主動脈瓣環(huán)上，確保瓣膜的有效固定并且最大程度減少瓣周漏、脫落或移位。瓣膜尺寸有 23 mm、25 mm、27 mm 和 29 mm，適用于直徑22～29 mm 的主動脈瓣瓣環(huán)。

1.4 瓣膜置入過程

所有手術(shù)均采用經(jīng)股動脈入路。在完成球囊瓣膜成形術(shù)后，將Silara 瓣膜輸送導(dǎo)管置于左心室。上下兩個環(huán)狀球囊通過定位-充盈腔體注射顯影液進行加壓，環(huán)狀球囊膨脹后瓣膜開始發(fā)揮功能，無需快速心室起搏。通過回拉3 根定位絲，使心室環(huán)與主動脈瓣環(huán)同軸。對主動脈環(huán)球囊加壓評估瓣膜功能以及位置是否正確。必要時可對球囊減壓、重新定位或完全回收瓣膜。回收時將兩個環(huán)球囊回抽減壓并將瓣膜拉入腹主動脈中的鎳鈦回收網(wǎng)中，隨后通過導(dǎo)引鞘回收。瓣膜位置調(diào)整至最佳后，通過保持12 個大氣壓的內(nèi)部壓力向瓣膜內(nèi)注入固化劑以替代顯影液。固化劑凝固后便無法再回收器械。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計量資料采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis 檢驗（非正態(tài)分布）。計數(shù)資料以例表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法（如果不滿足卡方檢驗條件）。對于多重比較，檢驗水準根據(jù)Bonferroni原則進行校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 11 例患者基線臨床特征（表1）

表1 11 例患者的基線臨床特征（）

表1 11 例患者的基線臨床特征（）

注：STS：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；LVEF：左心室射血分數(shù)；MDCT：多排螺旋CT。*：以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。1 mmHg=0.133 kPa

11 例重度AS 患者中，二葉式主動脈瓣3 例，以勞力性呼吸困難和心絞痛為主要臨床表現(xiàn)。2 例患者有明顯慢性心力衰竭癥狀和衰弱。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）評分為（7.55±5.78）%。超聲心動圖測量的主動脈瓣瓣口面積、主動脈瓣平均跨瓣壓差、主動脈瓣流速和LVEF 分別為（0.74±0.22）cm2、（51.20±16.20）mmHg、（4.60±0.74）m/s和（56.40±13.80）%；分別有3 例、2 例和1 例患者存在中量主動脈瓣反流、中量二尖瓣反流和中量三尖瓣反流，1 例患者存在二尖瓣輕度狹窄。多排螺旋CT 顯示主動脈瓣瓣環(huán)平均直徑（23.90±1.50）mm，主動脈瓣鈣化積體積340（230）mm3。

2.2 手術(shù)結(jié)果

所有患者均通過股動脈入路完成瓣膜置換，其中4 例采用穿刺部位局部麻醉，其余患者為全身麻醉。從麻醉開始至閉合血管的手術(shù)持續(xù)時間為（125.4±27.1）min。9 例患者獲得VARC-2 定義的器械成功。2 例患者由于置入瓣膜后跨瓣壓差≥20 mmHg 和峰值流速≥3 m/s，器械失敗。3 例患者回收并更換瓣膜，其中2 例患者因顯影劑無法完全回抽更換同型號瓣膜，1 例因瓣膜選擇過大更換小尺寸瓣膜，均成功回收并再次成功置入瓣膜。5 例患者置入23 mm 瓣膜，4 例置入25 mm 瓣膜，2 例置入27mm 瓣膜；3 例患者因主動脈瓣鈣化團塊擠壓Silara 瓣膜上環(huán)導(dǎo)致Silara 瓣膜膨脹欠佳，在瓣膜定位絲釋放之前通過另一側(cè)股動脈送入球囊進行擴張，Silara 瓣膜形態(tài)滿意后再釋放定位絲。9 例患者獲得VARC-2 定義的手術(shù)成功。

2.3 TAVR 后30 d 評估

術(shù)后30 d，10 例患者未發(fā)生死亡、腦卒中、威脅生命的出血、急性腎功能損傷、需要干預(yù)的冠狀動脈阻塞、心肌梗死、傳導(dǎo)阻滯、主要血管并發(fā)癥等，無事件生存率90.9%（10/11）；1 例患者因自身主動脈瓣膜鈣化團塊導(dǎo)致置入Silara 瓣膜開放受限再發(fā)勞力型心絞痛和心力衰竭，再次行TAVR 置入VitaFlow 瓣膜（上海微創(chuàng)心通）。所有患者中無新發(fā)起搏器植入。2 例患者出現(xiàn)一過性血小板計數(shù)降低；1 例患者術(shù)后出現(xiàn)一過性全血細胞減少、發(fā)熱、白蛋白下降、高敏肌鈣蛋白輕度升高；1 例患者出現(xiàn)一過性完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；1 例患者發(fā)作心房顫動并自行轉(zhuǎn)復(fù)；1 例酮癥酸中毒。

2.4 TAVR 前、后心功能及超聲心動圖指標變化（表2）

表2 11 例患者術(shù)前、術(shù)后即刻、出院前和術(shù)后30 d 心功能及超聲心動圖檢查結(jié)果（）

表2 11 例患者術(shù)前、術(shù)后即刻、出院前和術(shù)后30 d 心功能及超聲心動圖檢查結(jié)果（）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；LVEF：左心室射血分數(shù)。*：以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。-：無。1 mmHg=0.133 kPa

TAVR 后30 d，NYHA 心功能分級較術(shù)前和出院前均顯著改善（P=0.002；P=0.001）。NT-proBNP和LVEF 較術(shù)前有改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TAVR 后主動脈瓣瓣口面積顯著增加（P=0.002），TAVR 后即刻主動脈瓣瓣口面積由基線時的（0.74±0.22）cm2增加至（1.69±0.85）cm2（P=0.001），出院前和TAVR 后30 d 時主動脈瓣瓣口面積略有減小。TAVR 后主動脈瓣平均跨瓣壓差和流速均呈相同變化趨勢（P均＜0.001）。

TAVR 前，10 例患者存在主動脈瓣反流，術(shù)后主動脈瓣反流顯著減少（P=0.001），無中量及以上程度主動脈瓣反流；隨時間延長，中量以下主動脈瓣反流由術(shù)后即刻1 例增加至術(shù)后30 d 時的3 例，以微量和少量為主；但TAVR 后即刻、出院前和TAVR后30 d 主動脈瓣反流均顯著少于術(shù)前（P均＜0.05），且TAVR 后即刻、出院前和TAVR 后30 d 兩兩之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。TAVR 后即刻，8 例患者出現(xiàn)瓣周漏，其中7 例微量瓣周漏，1 例少量瓣周漏，無中量及以上程度瓣周漏，且在出院前和TAVR 后30 d 瓣周漏沒有增加（P=0.866）。

3 討論

本研究表明，中國重度AS 患者應(yīng)用Silara 瓣膜系統(tǒng)的器械成功和手術(shù)成功率（VARC-2 定義）均為81.8%，術(shù)后30 d 無事件生存率為90.9%，無全因死亡、起搏器植入、中量及以上程度主動脈瓣反流和瓣周漏發(fā)生。與該瓣膜在歐洲AS 患者中的研究結(jié)果類似，其器械成功率為83.8%～98.1%，30 d 全因死亡率1.0%～2.0%，中度及以上主動脈瓣反流發(fā)生率0%～3.0%，永久起搏器植入率為9.5%～17.0%[6-9]。本研究結(jié)果不劣于球囊擴張式和自膨脹式瓣膜代表產(chǎn)品Edwards-SAPIEN 瓣膜和CoreValve 瓣膜，研究表明其器械成功率為92%，30 d 事件發(fā)生率為22.1%，30 d 死亡率為7.8%，腦卒中發(fā)生率為5.7%，血管并發(fā)癥發(fā)生率為18.8%，新發(fā)起搏器植入率為13.9%，瓣膜栓塞或外科手術(shù)的復(fù)合比例為3.0%[10-12]。

在本研究中有3例（27.3%）患者因自身主動脈瓣膜鈣化團塊擠壓Silara 瓣膜導(dǎo)致瓣膜膨脹欠佳，在瓣膜定位絲釋放之前我們通過另一側(cè)股動脈送入球囊進行擴張，使Silara 瓣膜充分膨脹，之后再釋放瓣膜可以獲得較理想的結(jié)果；如球囊擴張不能使瓣膜充分膨脹，可以回收Silara 瓣膜。Krishnaswamy 等[13]也報道了類似方法。本研究共2 例患者出現(xiàn)器械和手術(shù)失敗。其中1 例為入選本研究的第一例患者，采用上述方法應(yīng)用球囊擴張式瓣膜直至瓣膜形態(tài)充分膨脹后再釋放瓣膜，但術(shù)后即刻主動脈瓣跨瓣壓差30 mmHg、主動脈瓣峰值流速3.5 m/s；術(shù)后1 個月出現(xiàn)心絞痛和心力衰竭，超聲心動圖提示自身主動脈瓣膜鈣化團塊擠壓Silara 瓣膜致使生物瓣膜開放受限、重度狹窄，置入VitaFlow 自膨脹式瓣膜，但在自膨脹式瓣膜置入后5 個月再次發(fā)現(xiàn)主動脈瓣重度狹窄，影像學(xué)檢查仍提示鈣化團塊擠壓瓣膜并合并血栓，給與抗凝治療后AS 程度減輕；因此，此例患者器械和手術(shù)失敗與患者瓣膜病變鈣化重存在一定關(guān)系。

置入Silara 瓣膜后主動脈瓣瓣口面積、主動脈瓣平均跨瓣壓差和流速均顯著改善，但我們發(fā)現(xiàn)主動脈瓣瓣口面積偏小、平均跨瓣壓差和流速偏高。可能與以下原因有關(guān)：（1）Silara 瓣膜為環(huán)中瓣；（2）本研究中5 例患者置入23 mm 瓣膜，4 例置入25 mm 瓣膜，僅有2 例置入27 mm 瓣膜，導(dǎo)致瓣口面積偏小；（3）后期分析發(fā)現(xiàn)2 例患者瓣膜置入位置欠佳；（4）Silara 瓣膜設(shè)計不同于球囊擴張式和自膨脹式瓣膜，需不斷調(diào)整瓣膜位置與患者自身主動脈瓣環(huán)同軸且上環(huán)要覆蓋自身主動脈瓣膜，本研究為國內(nèi)首次人體研究，研究者普遍缺乏操作經(jīng)驗，本研究手術(shù)操作時間長達（125.4±27.1）min；國外研究報道前25 例手術(shù)平均耗時（91±47）min，之后手術(shù)時間顯著下降至（72±21）min。有研究者發(fā)現(xiàn)，Silara 瓣口面積小于同為環(huán)內(nèi)瓣的Edwards-SAPIEN 3 球囊擴張式瓣膜，主動脈瓣跨瓣壓差高于同為環(huán)內(nèi)瓣的Edwards-SAPIEN 3 球囊擴張式瓣膜[14]；也有研究者發(fā)現(xiàn)只有29 mm 的Silara 瓣膜的瓣口面積小于29 mm 的Edwards-SAPIEN 3 瓣膜，主動脈瓣跨瓣壓差高于29 mm 的Edwards-SAPIEN 3 瓣膜，其他尺寸的瓣膜兩者之間無差異[15]。

值得注意的是，本研究中Silara 瓣膜的主動脈瓣反流和瓣周漏發(fā)生率極低，無中量及以上程度的主動脈瓣反流和瓣周漏，與既往研究結(jié)果一致[6-9]；而Edwards-SAPIEN 和CoreValve 瓣膜的中度至重度主動脈瓣反流的發(fā)生率為12%～21%[10-11]。瓣膜尺寸選擇不當是瓣周漏的常見原因，由于該瓣膜為完全可回收設(shè)計，在發(fā)現(xiàn)瓣膜尺寸不合適導(dǎo)致瓣周漏時可回收更換，此為球囊擴張式和自膨脹式瓣膜不具備的特點。而且本研究中Silara 瓣膜的起搏器植入率均為0%，在歐洲注冊研究中的起搏器植入率為9.5%～17%[6-9]，而Edwards-SAPIEN瓣膜和CoreValve 瓣膜的起搏器植入率分別為5%～11%、24%～29%[11-12,16]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突