3D 打印指導經(jīng)導管主動脈瓣置換術的多中心回顧性研究

馬燕燕，毛予，劉洋，李蘭蘭，吳永健，張海波，宋光遠，尚小珂，楊毅寧，楊劍

自2002 年全球第一例經(jīng)導管主動脈瓣置換術（TAVR）成功實施后，TAVR 由于具有不需要體外循環(huán)和心臟停跳、術后恢復快等諸多優(yōu)點在臨床中被逐漸推廣，其適應證也由無法耐受外科手術的患者到高危、中危和低危主動脈瓣疾病患者。經(jīng)過20 年的發(fā)展，大量循證醫(yī)學證據(jù)不斷證明，TAVR 作為一項引領性、革命性的技術在改變主動脈瓣疾病的治療策略和方向，使患者創(chuàng)傷更小、風險更低、恢復更快、預后更好[1-2]。與此同時，TAVR 技術也加速了影像學、工程學、材料學、介入醫(yī)學、外科學等多學科的深度融合，這對患者精準個性化TAVR策略的制定、并發(fā)癥的降低、長期預后的改善提出了新的挑戰(zhàn)。

隨著醫(yī)學3D 打印材料和技術的不斷更新與發(fā)展，國際上已有散在研究報道3D 打印技術可指導TAVR 的成功開展[3-5]。我國近年來心血管3D 打印技術獲得了長足進步，尤其是多彩多材料3D 打印技術的進步，實現(xiàn)了軟硬材料混合打印的技術目標，極大地促進了心血管3D 打印的臨床應用。目前我國已有上百家心臟中心應用3D 打印技術，指導各類心臟病的外科及介入治療，疾病種類包括先天性心臟病、肥厚型心肌病、心房顫動等，尤其是在多種瓣膜病的介入治療中得到了廣泛應用。本研究擬回顧性分析國內多中心利用3D 打印主動脈根部模型評估來輔助指導TAVR 治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性納入國內28 家心臟中心2018～2021 年期間成功行TAVR 治療的868 例患者，分為3D 打印組（n=326，其中主動脈瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全患者各163 例）和非3D 打印組兩組（n=542，其中主動脈瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全患者分別有219例和323 例）。主動脈瓣狹窄患者置入Venus-A 瓣膜（杭州啟明）或VitaFlow 瓣膜（上海微創(chuàng)心通）；主動脈瓣關閉不全患者置入J-Valve 瓣膜（蘇州杰成）。本研究方案由空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：KY-20192138-C-1），并在臨床試驗ClinicalTrials.gov 中注冊（NCT02917980）。

1.2 主動脈根部的3D 打印方法

將患者心臟CT 血管造影（CTA）數(shù)據(jù)的DICOM格式導入Materialise Mimics 21.0 版本（勒芬,比利時）軟件，利用閾值分割功能分割出主動脈根部三維重建模型，在Materialise 3-matic（勒芬,比利時）軟件中，對獲得的主動脈根部三維模型進行抽殼、裁剪、光滑及修復等數(shù)字化處理，將主動脈根部結構、瓣葉形態(tài)及鈣化分布1:1 完整還原，導出三維重建模型的STL 文件至Stratasys Polyjet 850 多材料全彩色3D 打印機中，主動脈根部不同的組織匹配軟硬及顏色不同的材料進行編輯打印，得到患者的主動脈根部3D 打印模型。

1.3 TAVR 術前主動脈根部評估

1.3.1 術前超聲心動圖和CTA 評估主動脈根部

術前對所有患者進行經(jīng)胸超聲心動圖檢查，對主動脈根部相關指標進行定量和定性分析。CTA 檢查采用回顧性心電門控技術獲得全心動周期四維容積數(shù)據(jù)，以RR 間期的10%為間隔，層厚0.75 mm，層間距0.7 mm，獲得的數(shù)據(jù)用于評估瓣膜結構和功能。同時對兩組所有患者CTA 數(shù)據(jù)利用3mensio（馬斯特里赫特，荷蘭）軟件進行分析，對主動脈瓣瓣環(huán)、左心室流出道、冠狀動脈（冠脈）、主動脈竇部、升主動脈、心室等大小進行測量并進行評估分析。

1.3.2 術前3D 打印評估主動脈根部

在CTA 分析的基礎上，對3D 打印組患者進行主動脈根部三維重建，并3D 打印主動脈根部模型；利用模型進行術前評估分析，結合CTA 評估結果制定手術策略。利用3D 打印主動脈根部模型評估主動脈根部解剖結構、TAVR 手術效果、術后并發(fā)癥。

利用3D 打印主動脈根部模型分析主動脈根部解剖結構：利用3D 打印主動脈根部模型可準確還原主動脈根部具體解剖形態(tài)，使醫(yī)生術前清楚、直觀地了解患者主動脈瓣瓣葉形態(tài)、瓣葉開口大小、瓣葉脫垂程度、鈣化形態(tài)及分布、主動脈竇部、升主動脈及左心室流出道等的具體解剖情況（圖1），使其在影像學分析的基礎上加深對主動脈根部解剖的理解。

圖1 3D 打印組患者TAVR 術前主動脈根部解剖可視化模型

3D 打印主動脈根部模型評估TAVR 術后并發(fā)癥的方法：TAVR 術中可能發(fā)生的主要并發(fā)癥有冠脈阻塞、瓣周漏、傳導阻滯等。在CTA 評估的基礎上，對3D 打印組患者主動脈根部模型采用不同型號球囊進行預擴張，觀察主動脈瓣瓣葉、主動脈竇部與冠脈開口之間的位置關系，球囊擴張后對竇部容量大小、瓣葉對冠脈的遮擋程度進行綜合評估以預估冠脈阻塞風險；擴張時也可同時觀察主動脈瓣瓣葉、瓣環(huán)平面、左心室流出道與球囊的貼附情況，評估發(fā)生瓣周漏的可能性；對于傳導阻滯的預估，首先在主動脈根部三維重建時單獨構建出患者傳導區(qū)域，3D 打印時與其他解剖結構進行顏色區(qū)分，再利用大小合適的球囊進行預擴張，預判擴張時球囊的偏移方向，利用不同的支架瓣膜模擬瓣膜釋放，觀察支架瓣膜受鈣化等影響釋放后的位置形態(tài)以判斷傳導阻滯的發(fā)生。除利用球囊預擴張外，3D 打印組還可進行體外模擬瓣膜釋放，觀察相應并發(fā)癥的發(fā)生風險（圖2）。TAVR 術后3D 打印評估方法：為更直觀了解術后支架在主動脈根部的具體分布情況，可3D 打印主動脈根部模型，進一步評估手術效果。通過3D打印TAVR 術后模型，可直觀了解支架瓣膜在主動脈根部的分布情況，支架置入的深度與自體瓣葉、竇部以及冠脈開口之間的位置關系，并可觀察支架在主動脈根部的貼附情況以及有無瓣周漏、傳導區(qū)域是否受壓迫等。

圖2 術前3D 打印模型評估TAVR 術后并發(fā)癥

1.4 資料收集

收集兩組患者的基線一般資料、術前超聲心動圖和CTA 檢查結果、手術資料、術后超聲心動圖檢查和并發(fā)癥發(fā)生情況等資料并進行比較。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析。計量資料如符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差表示，如不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。組間比較采用配對t檢驗和方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線一般資料比較（表1）

表1 兩組患者基線一般資料比較[例(%),]

表1 兩組患者基線一般資料比較[例(%),]

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；CABG：冠狀動脈旁路移植術；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；COPD：慢性阻塞性肺疾病；EuroSCORE：歐洲心臟手術風險評估系統(tǒng)；STS：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

3D 打印組和非3D 打印組主動脈瓣狹窄患者平均年齡分別為（68.2±7.1）歲和（69.4±7.5）歲，男性患者分別占52.8%和48.4%；主動脈瓣關閉不全患者平均年齡分別為（67.1±4.3）歲和（67.6±5.5）歲，男性患者分別占57.7%和61.6%（P均＞0.05）。兩組主動脈瓣狹窄患者、主動脈瓣關閉不全患者的其余基線一般資料差異也均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者術前超聲心動圖和CTA 檢查結果比較（表2）

表2 兩組患者術前超聲心動圖和CTA 檢查結果比較[例(%),）

表2 兩組患者術前超聲心動圖和CTA 檢查結果比較[例(%),）

注：CTA：CT 血管造影。1 mmHg=0.133 kPa

術前超聲心動圖檢查結果顯示，兩組主動脈瓣狹窄患者、主動脈瓣關閉不全患者在左心室射血分數(shù)、主動脈瓣峰值流速、主動脈瓣平均跨瓣壓差等指標方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

術前CTA 結果顯示，兩組主動脈瓣狹窄患者、主動脈瓣關閉不全患者在主動脈瓣瓣環(huán)直徑、瓣環(huán)周長和面積、左心室流出道周長和面積等方面的差異也均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者手術資料比較

與非3D 打印組相比，3D 打印組主動脈瓣狹窄患者平均手術時間[（116.8±35.8）min vs.（103.4±27.9）min]、跨瓣時間[（11.7±5.2）min vs.（6.4±3.9）min]、X 線照射時間[（22.3±10.7）min vs.（16.9±7.4）min]均明顯縮短，射線輻射量明顯減少[（1 392.1±215.78）mGy vs.（964.2±169.9）mGy]；3D 打印組主動脈瓣關閉不全患者平均手術時間[（125.5±43.3）min vs.（112.6±31.6）min]、跨瓣時間[（4.3±1.6）min vs.（2.9±1.3）min]、X 線照射時間[（12.9±4.6）min vs.（8.6±3.1）min] 也均明顯縮短，射線輻射量顯著減少[（663.4±148.6）mGy vs.（486.3±117.8）mGy]；以上差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

2.4 兩組患者術后超聲心動圖檢查結果和并發(fā)癥比較（表3）

表3 兩組患者術后超聲心動圖檢查結果和并發(fā)癥比較[例(%),]

表3 兩組患者術后超聲心動圖檢查結果和并發(fā)癥比較[例(%),]

注：與非3D 打印組主動脈瓣狹窄患者比較*P＜0.05；與非3D 打印組主動脈瓣關閉不全患者比較△P＜0.01。1 mmHg=0.133 kPa

術后超聲心動圖檢查結果顯示，兩組主動脈瓣狹窄患者、主動脈瓣關閉不全患者在主動脈瓣峰值流速、主動脈瓣峰值跨瓣壓差、左心室射血分數(shù)方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

與非3D 打印組相比，3D 打印組術后≥中度瓣周漏[5.7%（31/542）vs.1.2%（4/326）]發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。3 例患者術后發(fā)生冠脈阻塞，均在非3D 打印組中。

2.5 患者術后3D 打印模型結果分析（圖3）

圖3 3D 打印主動脈根部模型評估TAVR 術后并發(fā)癥和療效

術后通過3D 打印組患者主動脈根部模型可以觀察到，大部分患者支架形態(tài)呈圓形，個別狹窄、重度鈣化患者支架偏橢圓形。通過術后模型對比支架下緣與每個竇底的距離長短，由于自膨脹式瓣膜普遍存在同軸性問題，大多數(shù)患者左冠竇支架較右無冠竇略偏深。

因個體差異、手術方式、使用不同類別不同型號的瓣膜，術后3D 打印模型觀察到支架與升主動脈的貼附、對冠脈開口的遮擋、對自體瓣葉和竇部的推擠情況也不完全相同。對于部分出現(xiàn)瓣周漏的患者，通過3D 打印模型可觀察支架與瓣環(huán)和左心室流出道之間的漏口，正確判斷術后瓣周漏的位置及漏口大小等。

3 討論

TAVR 技術在全球快速發(fā)展20 年以來，越來越多的嚴重老年主動脈瓣疾病患者得到了救治[6]。同時，心血管3D 打印技術也不斷獲得長足進步。國內外研究表明，3D 打印對TAVR 有一定的輔助指導作用,不僅可還原主動脈根部解剖，可視化具體解剖的形態(tài)和分布情況，同時還可在TAVR 術前預估相關的并發(fā)癥[7-9]。然而，目前國際上3D 打印指導TAVR 的研究多為單中心小樣本研究，缺乏更充分的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究聯(lián)合國內多家心血管中心，納入2018～2021 年868 例TAVR 患者，結果表明，3D 打印組在手術時間、術中跨瓣時間、X 線照射時間、射線輻射量、手術并發(fā)癥等方面較非3D 打印組有顯著改善。利用3D 打印主動脈根部模型可清楚觀察主動脈瓣瓣葉形態(tài)、鈣化分布、主動脈根部解剖結構等；對解剖結構復雜的可能發(fā)生冠脈阻塞、瓣周漏、傳導阻滯等高風險病例，術前可以在模型上模擬瓣膜釋放或利用相關大小的球囊模擬擴張，以規(guī)避相關并發(fā)癥；同時利用TAVR 術后3D 打印主動脈根部模型可評估手術效果，明確支架的分布、形態(tài)、瓣周漏等。

本研究進一步表明，3D 打印用于TAVR 領域的圍術期評估對TAVR 的成功開展起到了相應的輔助指導作用，對TAVR 技術的改進和發(fā)展起到了積極的協(xié)助作用。對于單純主動脈瓣關閉不全的患者除選擇經(jīng)心尖J-Valve 外，在3D 打印精準指導下器械置入多元化，部分患者置入自膨脹式Venus-A 瓣膜或VitaFlow 瓣膜；通過術前3D 打印患者主動脈根部模型的模擬釋放，明確支架定位的深度、瓣膜釋放后的位置及形態(tài)，可輔助指導術者在TAVR 術中調整定位，以確保瓣膜釋放后得到較理想的位置；3D 打印輔助可有效減少預擴張和后擴張次數(shù)，降低手術并發(fā)癥；可明顯降低手術及術中X 線照射時間，有效提高手術治療效果及成功率[10-17]。

然而，需要指出的是，本研究仍存在局限性：（1）本研究為病例對照研究，研究結果在效用性上較隨機對照研究遜色；（2）3D 打印高分辨率的圖像后處理需要額外的時間和費用，且專業(yè)知識亟待普及，成本較高；（3）目前的打印材料不能充分反映組織生理，在材料發(fā)展上仍有很大的提升空間。

“中國制造2025”增材制造戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃提出，發(fā)展醫(yī)用增材制造技術（3D 打印技術）是關鍵性技術[18]。國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》，自2020 年1 月1 日起施行[19]。相信在多項國家利好政策的大力支持下，心血管3D 打印在TAVR 治療領域將會更加普及和推廣，從而積累更多的循證醫(yī)學證據(jù)，在精準醫(yī)療和個性化醫(yī)療的實施中發(fā)揮出越來越重要的推進作用。

致謝：感謝西安馬克醫(yī)療科技有限公司提供3D 打印模型及相關技術支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突