雙重血漿分子吸附模式人工肝在重癥急性肝衰竭患者中的應(yīng)用效果

李 冬，方長太，程高翔

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 安慶 246000）

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是重癥監(jiān)護(hù)室常見臨床癥候群[1]，其發(fā)病原因多種多樣，如藥物、毒物暴露，病毒性肝炎等相關(guān)因素，死亡率極高。患者無基礎(chǔ)肝病史，短時間內(nèi)黃疸快速加深加重，有納差、嘔吐、腹瀉、腹脹等典型癥狀及肝性腦病表現(xiàn)的患者可初步診斷為急性肝衰竭，膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性高值，凝血項(xiàng)示凝血酶原活動度（PTA）≤40%即可基本確診[2]。對于此類患者，盡早轉(zhuǎn)入ICU行機(jī)械通氣提高氧合、盡早明確病因，綜合內(nèi)科治療、血液凈化（人工肝）、保持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)極為重要，應(yīng)貫穿于治療全程[3]。嚴(yán)重肝功能衰竭患者，肝功能受損無法逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，肝移植便成為了唯一徹底有效的治療方案。但肝移植的發(fā)展受肝源短缺、嚴(yán)格的移植條件、治療費(fèi)用巨大、移植后排斥反應(yīng)等各種因素限制[2]。人工肝支持系統(tǒng)具有臨時頂替肝臟發(fā)揮其解毒作用的優(yōu)點(diǎn)，能作為急性肝衰竭患者的有效替代治療，同時它也能橋接急性肝衰竭患者等待合適肝源進(jìn)行肝移植，甚至免于肝移植[4-6]。目前重癥監(jiān)護(hù)室常用的人工肝手段（以非生物型為主）包括但不限于血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）、血漿置換（plasma exchange，PE）、雙重血漿分子吸附（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）等[7]。其中PE 被視為經(jīng)典類型，其效果廣為認(rèn)可[8]，但其存在需要大量血漿、過敏反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、潛在感染風(fēng)險(xiǎn)、置換后血漿中部分非致病性有益物質(zhì)的損失等弊端[9]，傳統(tǒng)的人工肝治療手段已經(jīng)不能及時有效解決患者實(shí)際問題、滿足患者實(shí)際需要，尋找一種克服上述弊端又能達(dá)到治療效果的人工肝方法勢在必行。DPMAS 作為一種新型人工肝模式，不需要使用血漿，能有效克服PE 治療局限性，有效清除急性肝衰竭患者體內(nèi)的膽紅素及毒素等，安全性較高，但該技術(shù)在ICU 急性肝衰竭患者中的應(yīng)用研究較少[10-12]。為此，本研究主要觀察DPMAS 對ICU 急性肝衰竭患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月-2021 年5 月安慶市立醫(yī)院ICU 病房急性肝衰竭患者66 例。根據(jù)治療方法將患者分為觀察組（n=34）和對照組（n=32）。觀察組男27 例，女7 例；年齡35～81 歲，平均年齡（45.11±11.35）歲；其中毒物性肝衰竭9 例，藥物性肝衰竭7 例，缺血性肝病6 例，膿毒癥性肝衰竭4例，自身免疫性肝病3 例，其他5 例；APACHE-Ⅱ評分（20.06±7.18）分。對照組男26 例，女6 例；年齡37～84 歲，平均年齡（47.86±11.27）歲；其中毒物性肝衰竭8 例，藥物性肝衰竭6 例，缺血性肝病4 例，膿毒癥性肝衰竭5 例，自身免疫性肝病2 例，其他7例；APACHE-Ⅱ評分（22.40±8.13）分。兩組性別、年齡、病因及APACHE-Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對本研究知情同意，且已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝衰竭診療指南2018 版》中急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性起病，2 周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ級分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，并伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，血清總膽紅素（TBIL）≥10×正常值上限（ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，凝血酶原活動度（PTA）≤40%，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整的患者；②入院未行人工肝治療即死亡患者或非病情惡化而中斷治療的患者；③PLT＜5×109/L 或存在活動性出血患者；④血流動力學(xué)極不穩(wěn)定患者。

1.3 方法 所有患者根據(jù)癥狀體征、病因予以綜合內(nèi)科治療，在上機(jī)前均予以右側(cè)股靜脈或右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管（視患者血管情況而定）。設(shè)備與材料：IQ21人工肝治療儀（日本旭化成有限責(zé)任公司生產(chǎn)）、EC40-W 血漿分離器（日本旭化成有限公司生產(chǎn)）、BS330 膽紅素吸附柱（珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)）、HA330-II 中性大孔樹脂吸附柱（珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)）、SCW-CVCP-2 雙腔4F 深靜脈導(dǎo)管（深圳益心達(dá)生物新技術(shù)有限公司生產(chǎn)）及一次性體外循環(huán)血液管路（寧波天益好醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）。

1.3.1 觀察組 患者接受DPMAS 治療：①連接血漿分離器、兩吸附柱及血液管路，0.9%生理鹽水2500 ml（安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H34023609，規(guī)格：500 ml∶4.5 g）進(jìn)行預(yù)沖，排盡管路及柱體內(nèi)氣體，再用500 ml 肝素鈉生理鹽水（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020612，規(guī)格：2 ml∶12 500 U）進(jìn)行肝素化預(yù)沖，10～30 min達(dá)到肝素化后封閉管路等待上機(jī)；②上機(jī)后抗凝劑的應(yīng)用：依據(jù)監(jiān)測的實(shí)時凝血項(xiàng)決定是否應(yīng)用抗凝劑，觀察血漿分離是否通暢適時調(diào)節(jié)肝素劑量；③治療時間、次數(shù)：一般一次上機(jī)2.5 h，血流速度為100～150 ml/min，血漿流速為25～50 ml/min，約可吸附4000 ml 血漿，評估患者病情，制定人工肝治療次數(shù)和頻率；④治療時患者平臥位，心電監(jiān)護(hù)，持續(xù)密切關(guān)注動靜脈壓、跨膜壓變化及管路順暢情況，出現(xiàn)不良反應(yīng)時及時處理。

1.3.2 對照組 患者接受PE 治療：①依次連接血漿分離器及配套血液管路，預(yù)沖管路方法同觀察組；10～30 min 達(dá)到肝素化后封閉管路等待上機(jī)；②調(diào)節(jié)參數(shù)血液泵初始流速至50 ml/min，觀察2～5 min，是否有寒戰(zhàn)、低血壓、出血、消化道癥狀、變態(tài)反應(yīng)等現(xiàn)象發(fā)生，若無可改為120～150 ml/min 運(yùn)行，血漿泵流速25～30 ml/min；③上機(jī)前靜推地塞米松5 mg（廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022090，規(guī)格：1 ml∶5 mg）預(yù)防過敏反應(yīng)。④治療時間、次數(shù)：一般一次上機(jī)2.5 h，PE 量約為2000～3000 ml/次，再依據(jù)患者病情決定治療次數(shù)與頻率。治療時患者平臥位，心電監(jiān)護(hù)，持續(xù)密切關(guān)注動靜脈壓、跨膜壓等變化及管路順暢情況，出現(xiàn)不良反應(yīng)時及時處理。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血液檢驗(yàn)結(jié)果 比較上機(jī)前后兩組血液檢驗(yàn)結(jié)果。①肝功能：血清總膽紅素（TBIL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）；②凝血項(xiàng)：凝血酶原活動度（PTA）；③電解質(zhì)：Na+、K＋；④血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）；⑤炎性指標(biāo)：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；⑥炎性介質(zhì)：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.4.2 臨床療效 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：癥狀及體征基本消失，TBIL＜34.2 μmol/L，ALT＜112 U/L，AST＜80 U/L，PTA＞90%，ALB＞36 g/L；②有效：癥狀及體征消失或明顯好轉(zhuǎn)，TBIL≤85.5 μmol/L，ALT≤330 U/L，AST≤200 U/L，PTA≥60%，ALB≥30 g/L；③無效：病情改善不明顯，逐步加重后自動出院或宣布臨床死亡。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應(yīng) 記錄上機(jī)時及上機(jī)后患者的不良反應(yīng)，包括皮疹、嘔吐、腹脹、腹瀉、發(fā)熱等。

1.4.4 平均住院日和28 d 生存率 比較兩組患者平均住院日，以電話、短信隨訪等形式收集患者28 d生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液檢驗(yàn)結(jié)果比較 觀察組TBIL、ALT、AST、WBC、炎性指標(biāo)和炎性介質(zhì)均較上機(jī)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組肝功能指標(biāo)、炎性指標(biāo)和炎性介質(zhì)均較上機(jī)前下降，PTA 較上機(jī)前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組ALB、PTA上機(jī)前后的變化率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血液檢驗(yàn)結(jié)果比較（）

表1 兩組血液檢驗(yàn)結(jié)果比較（）

注：與上機(jī)前比較，*P＜0.05

2.2 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組上機(jī)時均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；上機(jī)后觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。觀察組上機(jī)結(jié)束后3 例出現(xiàn)低熱現(xiàn)象，及時給與靜推地塞米松5 mg后體溫漸恢復(fù)正常；對照組上機(jī)結(jié)束后12 例發(fā)生發(fā)熱、腹脹、嘔吐等，及時對癥處理后不良反應(yīng)消失。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（n，%）

2.4 兩組平均住院日、28 d 生存率比較 兩組平均住院日、28 d 生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組平均住院日、28 d 生存率比較[，n(%)]

表4 兩組平均住院日、28 d 生存率比較[，n(%)]

3 討論

近年來急性肝衰竭的發(fā)病率呈上升趨勢，在急性肝衰竭發(fā)展的早中期予以及時治療對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要[13]。綜合內(nèi)科保守治療、血液凈化及肝臟移植是該病的主要治療方法。內(nèi)科綜合治療是必要的，如對因治療及對癥處理等，但對于重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)的患者作用有限；肝移植被國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)為是肝衰竭患者（尤其病因不明的患者）的唯一有效治療措施，但由于手術(shù)費(fèi)用高、難度大、手術(shù)條件高、供肝缺乏等原因難以大規(guī)模開展；血液凈化（人工肝）治療一方面可阻斷惡性循環(huán)，為患者肝臟減負(fù)，另一方面可保護(hù)臟器，為等待或免肝臟移植制造條件，為現(xiàn)階段救治急性肝衰竭的重要手段之一[14]。

傳統(tǒng)血液凈化以PE 為主，療效肯定，但存在需要大量血漿、用血安全等不足；DPMAS 不用血漿，以串聯(lián)的兩組吸附柱為核心裝置，利用膽紅素吸附柱吸附膽紅素、膽汁酸[15]，利用中性大孔樹脂吸附柱吸附血氨、毒素等代謝廢物，能快速減緩患者臨床癥狀、體征，維護(hù)肝功能并促使其自我修復(fù)，為肝移植創(chuàng)造有利時機(jī)[16]。

本研究顯示，DPMAS 與PE 均可降低患者的總膽紅素，肝酶、炎性指標(biāo)及炎性介質(zhì)，基本對血細(xì)胞（除白細(xì)胞外）和電解質(zhì)不構(gòu)成影響；觀察組對于白蛋白無影響，但對于凝血項(xiàng)卻有一定程度的影響，考慮可能與少量凝血因子/抗凝劑被其吸附柱非特異性吸附有關(guān)。對照組凝血項(xiàng)改善，但是白蛋白減少，考慮可能與血漿分離同時丟失了部分白蛋白、置換補(bǔ)給的血漿中的凝血因子改善了凝血項(xiàng)有關(guān)，可術(shù)后及時補(bǔ)充適量白蛋白。本研究還顯示，兩組28 d生存率基本一致，說明DPMAS 對于凝血功能的影響較局限，對于預(yù)后并無明顯影響。總體評價(jià)來看，DPMAS 可達(dá)到與PE 同樣的療效，且前者克服了潛在性感染、腦水腫、過敏等血漿置換治療的不良反應(yīng)，即使在血漿緊張情況下，也能為更多的急性肝衰竭患者提供治療。

本研究不足：研究樣本量較小，可能存在某種程度的系統(tǒng)誤差，有待進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)論證，但DPMAS 總體上的療效值得肯定；另外，人工肝單一治療可能存在某些不足之處，通過人工肝組合（序貫）治療的方式來取長補(bǔ)短、使患者最大化獲益的研究也在進(jìn)行中[17]。

綜上所述，DMPAS 與PE 對急性肝衰竭患者都具有較好的療效，但DPMAS 治療能克服PE 治療的局限性，有效改善急性肝衰竭患者的癥狀，提升救治成功率，安全性良好，可作為在血漿緊張情況下的人工肝治療的一種優(yōu)先選擇。