黃芪注射液聯合左卡尼汀治療柯薩奇病毒B3病毒性心肌炎的臨床研究

王書芬，倪 猛，冀 葉（.南陽市中心醫院西藥藥學部，河南 南陽 47000；.南陽市中心醫院消化內科，河南 南陽 47000；.南陽市中心醫院腫瘤內科，河南 南陽 47000）

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）多由柯薩奇病毒B3（Coxsackie virus B3，CVB3）感染發病，病情可進展為擴張型心肌病甚至充血性心衰[1]。目前，臨床尚缺乏特效療法，西醫多采用積極控制感染、保證充分休息、營養心肌等綜合療法，但臨床效果并不理想，長期服藥易產生耐藥性，且病情遷延難愈。中醫認為VMC主要病機為邪毒入侵致正氣虛弱、運行失暢、心脈痹阻，治療應以扶正固本、滋心養陰、益氣補心為主[2]，黃芪注射液具有升陽補氣、益氣固表、消腫利水等功效，恰合病機。此外，研究[3]認為VMC發病機制普遍是由于病毒引起的細胞免疫功能紊亂所致。本研究以藥物對炎性因子、免疫功能的影響為切入點，分析黃芪注射液配合左卡尼汀治療CVB3-VMC的效果及可能的作用機制，旨為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年5月 - 2020年6月我院CVB3-VMC患者114例，以隨機數字表法分為研究組（n = 57）與對照組（n = 57）。本研究經醫學倫理委員會批準，批件號：2021013。

納入標準：①符合VMC診斷標準[4]，發病前1 ～3周存在腸道或呼吸道感染史；②年齡18 ～ 74歲；③實驗室檢查明確CVB3病毒感染陽性；④伴有心悸、嚴重乏力、心前區隱痛、胸悶頭暈等癥狀；⑤中醫辨證為氣陰兩虛型，主癥：胸悶憋氣、心悸不寧、心前區疼痛或不適、乏力、氣短。次癥：多汗、頭暈、口干少飲，舌苔少，舌質淡，舌尖紅，脈細數、結代或無力；⑥患者及家屬同意參與本研究，并簽署書面知情同意書。

排除標準：①合并風濕性心臟病、冠心病；②其他類型病毒性心肌炎者；③合并惡性腫瘤或肝、腎功能嚴重不全；④伴有甲狀腺疾病者；⑤對本研究所用藥物過敏者；⑥同期采用其他中醫藥治療，影響療效判斷者；⑦精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予常規治療，予利巴韋林注射液（15 mg·kg-1，qd，ivgtt）抗病毒，注射用維生素C（200 mg·kg-1，qd，ivgtt）、輔酶Q10膠囊（20 mg，qd）等輔助治療，并保持充足休息，避免情緒波動，防止受涼。對照組：在上述基礎上予以左卡尼汀注射液（云南龍海天然植物藥業有限公司，規格：5 mL∶1 g，批號：21111317，100 mg·kg-1，qd，ivgtt）。研究組：在對照組基礎上給予黃芪注射液（神威藥業集團有限公司，規格：10 mL，批號：19110401），參照藥品說明書及文獻確定給藥劑量：體重＞ 60 kg予20 mL，qd，ivgtt，≤60 kg予15 mL，qd，ivgtt。兩組均治療4周。

1.2.2 檢測方法 采集受試者清晨空腹靜脈血4 mL，3000 r·min-1離心10 min，取血清，于-80 ℃冰箱內保存備用。酶聯免疫吸附試驗法測定IL-35水平，雙抗體夾心法檢測可溶性白細胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）水平，試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司；使用Gallios流式細胞儀[貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司]檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞比例。以上操作均由相同高年資檢驗科醫師參考儀器與試劑盒說明完成。

1.3 觀察指標

（1）治療4周后的臨床療效：①顯效：臨床癥狀、體征、心律失常基本消失，心電圖、心肌酶譜等實驗室指標基本恢復；②有效：臨床癥狀、體征改善，心律失常部分消失，心電圖、心肌酶譜等實驗室指標改善；③無效：未達以上標準或病情加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

（2）治療前、治療4周后細胞免疫功能指標（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞）水平。

（3）治療前、治療4周后IL-35、sIL-2R水平。

（4）治療期間不良反應，包括頭暈頭痛、注射部位疼痛、惡心嘔吐等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件處理數據，計量資料均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，以均數±標準差表示，行t檢驗，計數資料以“%”表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究組中男性29例，女性28例，對照組中男性32例，女性25例，兩組患者年齡、病程、性別、心功能分級、病情嚴重程度等一般資料之間無統計學差異（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.2 臨床療效

治療4周后研究組總有效率為92.98%，對照組為73.68%，研究組顯著高于對照組（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較.例（%）Tab 2 Comparison of curative effects between the two groups.case(%)

2.3 細胞免疫功能指標水平

兩組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平相比，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）；治療4周后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平高于對照組（P＜ 0.05），見表3。

表3 治療后兩組細胞免疫功能指標水平比較Tab 3 Comparison of cellular immune function indexes between the two groups after treatment

2.4 炎性因子水平

兩組治療前血清IL-35、sIL-2R水平相比，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；研究組治療4周后血清IL-35水平高于對照組，sIL-2R水平低于對照組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組血清IL-35、sIL-2R水平比較Tab 4 Comparison of serum IL-35 and sIL-2R levels between the two groups

2.5 不良反應

研究組治療期間發生頭暈頭痛2例，惡心嘔吐3例，注射部位疼痛1例，不良反應發生率為10.53%；對照組治療期間發生頭暈頭痛1例，惡心嘔吐2例，注射部位疼痛1例，不良反應發生率為7.02%，但兩組之間差異無統計學意義（χ2= 0.439，P＞ 0.05）。

3 討論

目前，西醫治療VMC的方式主要為對癥治療，包括糾正心律失常、營養心肌等，左卡尼汀為臨床治療VMC的一線藥物，具有保護心功能、改善血流動力學、促進心肌恢復等作用[5]。但臨床實踐發現，部分患者使用西藥治療時存在不良反應、耐受性不佳等問題，且實際臨床療效仍有較大提升空間。

根據VMC主癥及發病特點，歸入中醫“心悸”、“怔忡”、“胸痹”等范疇，病位在心，與腎、脾、肺密切相關，氣陰兩虛為本病病理關鍵，心之氣陰兩虛，鼓動無力，血滯而瘀，且邪毒使氣陰耗損加重，治療需從益氣補心、固表養陰、化瘀活血等入手[6]。黃芪注射液中主要成分為黃芪，最早于《神農本草經》記載，具有扶正固本、升陽補氣、益氣活血功效，《金匱要略》中已記載黃芪治療氣虛血瘀證。現代藥理學研究[7]發現黃芪的主要活性成分為黃芪皂苷、異黃酮類、微量元素、黃芪多糖、氨基酸等，參與機體代謝活動，可增加心肌收縮力、心排血量，降低嗜心性病毒繁殖，從而發揮保護心肌作用。本研究結果顯示，在左卡尼汀治療基礎上聯合黃芪注射液，能顯著增強療效，可能機制在于左卡尼汀能促進脂肪酸氧化代謝，阻止細胞內鈣超載，降低細胞內鈉離子水平，從而達到保護心肌的作用[8]。在此基礎上，加用黃芪注射液，擴張血管平滑肌，減少氧自由基，改善心肌細胞內微循環，保護心肌細胞，且可阻止CVB3病毒的復制，抑制核酸合成，二者聯合可能發揮協同作用，改善患者癥狀，減輕心肌損傷，增強治療效果[9]。

VMC發病與病毒感染有關，病毒于機體內大量繁殖后可造成免疫功能紊亂，加重炎性反應，測定有關指標表達對評價病情轉歸情況具有重要意義[10]。本研究結果發現，研究組治療4周后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、IL-35水平高于對照組，sIL-2R水平低于對照組。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞可反映機體細胞免疫功能，IL-35為抑制性細胞因子，可對調節性T細胞起到促分化及增殖作用，增加抗炎細胞數量，抑制免疫反應；sIL-2R為免疫抑制因子，其表達增高可通過和IL-2受體競爭IL-2，阻礙T淋巴細胞與NK細胞活化。由此可見，黃芪注射液聯合左卡尼汀可調節機體免疫功能，減輕炎性反應，這也是改善病情的重要機制之一。左卡尼汀具有一定程度調節機體免疫應答的作用[11]，且文獻報道[12]稱黃芪可間接或直接刺激機體，促進自然殺傷細胞因子釋放，增強NK細胞活性；黃芪中的微量元素能提高免疫功能，增強機體抗病毒能力，減輕病毒對機體的炎癥損傷，同時促進巨噬細胞增殖，快速識別外源性物質，發揮免疫調節作用，故二者聯合治療能增強患者免疫功能，減輕炎性反應。

綜上所述，左卡尼汀聯合黃芪注射液治療CVB3-VMC，可通過增強免疫功能、減輕炎性反應從而提高治療效果。但本研究未對患者進行長時間隨訪，未證實該治療方案的遠期療效，后期仍有待進一步深入研究。