氯吡格雷和替格瑞洛對老年冠心病患者PCI術后血小板功能、炎性反應及主要不良心血管事件的影響

袁勇程，劉尚軍（三亞中心醫院/海南省第三人民醫院心血管內科，海南 三亞 572000）

冠心病（coronary heart disease，CHD）是冠狀動脈管腔狹窄或閉塞所導致的心臟病，在40歲以上的人群中發病率較高。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）在CHD治療中廣受歡迎[1]。但PCI術后容易出現并發癥，需要使用抗血小板藥物對并發癥進行預防[2]。雙聯抗血小板治療（阿司匹林+P2Y12抑制劑）是CHD患者PCI術后常用的治療方案[3]。氯吡格雷屬于P2Y12抑制劑，起到抗血小板聚集的作用，已廣泛應用于臨床；替格瑞洛能夠同P2Y12受體進行可逆性作用，抗血小板作用更迅速、有效且可預測。目前關于替格瑞洛與氯吡格雷對于老年CHD患者PCI術后血小板功能、炎性反應及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）影響的研究較少，基于此，筆者回顧性分析我院老年CHD患者PCI術后使用不同P2Y12抑制劑產生的效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，采用整群隨機抽樣納入2019年3月 - 2020年8月在我院實施PCI術的100例老年CHD患者信息，分為觀察組（替格瑞洛+阿司匹林）和對照組（氯吡格雷+阿司匹林），每組50例。

觀察組患者中男性27例、女性23例，年齡60 ～74歲，平均年齡（67.55±4.33）歲，BMI（23.10±0.80）kg·m-2，有吸煙史20例，基礎疾病：合并糖尿病22例次、高血壓19例次、高血脂11例次；CHD類型：18例為不穩定型心絞痛、20例為穩定型心絞痛、12例為心肌梗死。對照組患者中男性26例、女性24例，年齡60 ～ 75歲，平均年齡（68.20±4.94）歲，BMI（23.04 ±0.77）kg·m-2，有吸煙史18例，基礎疾病：合并糖尿病20例次、高血壓16例次、高血脂12例次；CHD類型：20例為不穩定型心絞痛、19例為穩定型心絞痛、11例為心肌梗死。兩組患者基線資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①CHD診斷符合《高齡老年冠心病診治中國專家共識》[4]；②具備PCI手術指征；③年齡＞60歲。排除標準：①伴有嚴重消化道潰瘍、凝血系統異常；②精神異常，意識障礙；③伴有惡性腫瘤、感染、肝腎疾病等；④顱內出血或有出血傾向；⑤對研究藥物過敏。

1.3 方法

兩組患者均在PCI術后給予了常規管理。觀察組患者治療期間口服替格瑞洛片（AstraZeneca AB，規格：90 mg，批號：A14202220786，90 mg，bid）聯合阿司匹林片（拜耳醫藥保健有限公司，規格：100 mg，批號：H43021756，100 mg，qd）。對照組患者治療期間口服硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規格：75 mg，批號：H20000542，75 mg，qd]聯合阿司匹林片（用法用量同觀察組）。兩組患者均連續治療了6個月。

1.4 觀察指標

（1）血小板功能指標：于治療前后，分別采用血小板聚集分析儀與抗血小板治療監測系統對最大血小板聚集率（maximum platelet aggregation rate，MPAR）、P2Y12反應單位（P2Y12 reaction unit，PRU）進行檢測。（2）炎性指標：于治療前后，采用ELISA對IL-6、TNF-α、CRP水平進行檢測。（3）對不良反應、出血事件及MACE進行記錄；出血事件分為輕微出血（Hb降低＜ 3 g·dL-1）、少量出血（Hb降低3 ～ 5 g·dL-1）、主要出血（Hb降低≥5 g·dL-1）；MACE主要包括：復發心肌梗死、復發心絞痛、心力衰竭、嚴重心律失常、再次血運重建等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析；采用Shapiro-Wilk檢驗對計量數據進行正態分布檢驗，符合正態分布者采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用“例（%）”表示并用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板功能

治療前，兩組之間MPAR及PRU水平無統計學差異（P＞ 0.05）。治療后，兩組的MPAR及PRU水平均較治療前明顯降低（P＜ 0.05），且觀察組的水平低于對照組（P＜ 0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血小板功能指標的比較. n = 50Tab 1 Comparison of platelet function indexes of the two groups before and after treatment. n = 50

2.2 炎性指標

表2結果顯示，治療前，兩組IL-6、TNF-α、CRP水平無統計學差異（P＞ 0.05）。治療后，兩組上述炎癥指標水平均較治療前明顯降低（P＜ 0.05），且觀察組低于對照組（P＜ 0.05）。

表2 治療前后兩組炎性指標的比較. n = 50Tab 2 Comparison of inflammatory indexes of the two groups before and after treatment. n = 50

2.3 MACE發生情況

對照組19例（38.00%）患者發生MACE，觀察組10例（20.00%）患者發生MACE，兩組之間比較差異存在統計學意義（χ2= 7.583，P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組MACE發生風險的比較.例（%）Tab 3 Comparison of the risks of MACE between the two groups. case(%)

2.4 不良反應及出血事件

觀察組中9例（18.00%）患者發生不良反應，其中發生胃腸道反應4例，皮疹3例，頭昏2例；對照組11例（22.00%）患者發生不良反應，其中胃腸道反應6例，皮疹3例，頭昏2例；兩組之間差異無統計學意義（χ2= 1.147，P= 0.105）。觀察組出血事件共3例（6.00%），其中輕微出血2例，少量出血1例；對照組出血事件共7例（14.00%），其中輕微出血4例，少量出血3例；兩組之間差異無統計學意義（χ2= 1.115，P=0.098）。

3 討論

PCI術能夠對血管內皮造成損傷，激活炎性因子，對血小板表面相關受體進行活化促使血小板發生聚集，導致血栓等并發癥的發生[5]。PCI治療后進行雙聯抗血小板治療可以有效預防支架內血栓形成及心肌梗死的發生。阿司匹林可抑制環氧酶，減少前列環素的合成，產生抗血栓形成作用。P2Y12抑制劑包括噻吩吡啶類（氯吡格雷）和非噻吩吡啶類（替格瑞洛）等。氯吡格雷能夠選擇性地對二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與血小板受體的結合進行抑制，進而減少糖蛋白復合物GPⅡb/Ⅲa的活化，從而抑制血小板聚集，這種抑制作用是不可逆的[6]。替格瑞洛能夠對ADP介導的血小板活化及聚集進行抑制，但與ADP受體間的作用是可逆性的，在藥物停用以后，患者的血小板功能會很快恢復[7]。研究[7]顯示，低劑量替格瑞洛更適合我國人群。指南[5]建議，對于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，應優先使用替格瑞洛和阿司匹林，而不是氯吡格雷。這些建議基于PLATO試驗，該試驗證明替格瑞洛在ACS患者中比氯吡格雷更有效[8]。根據PLATO的證據和修訂后的指南，替格瑞洛的使用迅速增加[9]。淵潭等[10]探討了低劑量替格瑞洛（90 mg·d-1）在老年CHD患者PCI術后應用的有效性及安全性，結果顯示患者的出血事件及MACE的發生風險降低。本研究比較了替格瑞洛與氯吡格雷在CHD老年患者PCI術后的應用效果，結果顯示：治療后觀察組的MPAR、PRU、IL-6、TNF-α及CRP水平明顯低于對照組，MACE發生率也顯著低于對照組，提示替格瑞洛的療效優于氯吡格雷。金春等[11]比較了替格瑞洛與氯吡格雷分別聯合阿司匹林對ACS患者PCI術后的影響，發現替格瑞洛組在術后24 h、1周和1個月MPAR、PRU均明顯低于氯吡格雷組，不良心血管事件發生率明顯低于氯吡格雷組；陳宇等[12]比較了替格瑞洛與氯吡格雷分別聯合阿司匹林對CHD患者PCI術后炎性因子的改善作用，結果顯示：與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組的炎性因子水平及心血管不良事件發生率明顯降低；以上研究與本研究結果均提示氯吡格雷和替格瑞洛能改善PCI術后患者的血小板功能、炎癥反應，減少不良心血管事件，替格瑞洛效果優于氯吡格雷。分析原因，氯吡格雷與阿司匹林聯合使用，能夠產生藥物抵抗，對治療效果及安全性產生影響[13]；替格瑞洛與阿司匹林具有協同作用，替格瑞洛能對阿司匹林的藥物抵抗進行改善，而且不受基因多態性的影響[14]；替格瑞洛還能夠對炎癥細胞表面的P2Y12受體進行抑制，起到抗炎作用[15]。

綜上，替格瑞洛與氯吡格雷均能夠明顯改善老年CHD患者PCI術后的血小板功能，降低炎性反應及MACE發生率，替格瑞洛效果優于氯吡格雷。但是本研究還存在一定的局限性，我們將進一步擴大樣本量，對其遠期療效及安全性進行研究；此外，本研究未對基線資料中存在氯吡格雷抵抗的患者進行單獨研究，后續將進一步研究分析氯吡格雷抵抗患者使用替格瑞洛的有效性。