托伐普坦在垂體腺瘤圍術期血鈉管理中的臨床評價

王鏑藩，陳 玥，劉 磊，周 濤，黃 珂（.中國人民解放軍總醫院研究生院野戰內科學教研室，北京 0085；.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 0085；.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經外科，北京 0085；.中國人民解放軍總醫院人力資源處，北京 0085）

垂體腺瘤是常見的中樞神經系統內分泌腫瘤，屬于良性腫瘤[1]，其中侵襲性垂體腺瘤多采用經鼻蝶竇入路神經內鏡下切除，這類手術一般效果良好，損傷小，術后恢復快，并發癥少[2]。除了一般的手術風險，該類手術的風險還包括激素缺乏和損傷鞍旁結構，患者可能在術后出現尿崩癥和抗利尿激素不適當分泌綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH），造成血鈉紊亂，因此應在術后嚴密監測并及時處理。托伐普坦可特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容量或等容性低鈉血癥（血鈉濃度＜ 125 mmol·L-1）伴心力衰竭、肝硬化、SIADH[3]。國內多數神經外科圍術期較少進行完善的SIADH診斷，一般僅在血鈉極低或患者出現癥狀時直接給予經驗性治療，但血鈉變化過于劇烈容易導致各種并發癥，可能影響患者預后。因此，維持相對穩定的血鈉水平、預防血鈉劇烈波動具有重要意義。目前利用托伐普坦進行垂體腺瘤圍術期血鈉管理的研究較少，因此本研究通過評估垂體腺瘤圍術期短時應用托伐普坦進行血鈉管理的有效性、安全性和經濟性，以期為臨床治療提供更多的選擇。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標準

采用回顧性研究方法，利用醫院信息系統（hospital information system，HIS）提取2021年1月1日 - 6月30日我院神經外科收治的進行經鼻蝶竇入路神經內鏡切除術的垂體腺瘤患者信息。納入標準：①出院診斷為垂體腺瘤；②住院科室為神經外科。排除標準：①年齡＜ 18歲；②未行神經外科手術；③術后出現嚴重并發癥，包括顱內感染、腦出血、腦梗塞或其他手術意外；④缺失數據＞ 50%；⑤患者術后未進行血鈉干預治療。

1.2 分組和基本資料

按照患者血鈉干預方式將患者分為標準治療組和托伐普坦組，標準治療定義為根據垂體腺瘤臨床路徑進行治療[4]，托伐普坦組定義為在標準治療的基礎上術后臨時使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，規格：15 mg）。收集患者基本資料和用藥前后的肝功能、腎功能、心功能、電解質指標以及患者治療記錄（包括托伐普坦用藥劑量、是否使用糖皮質激素和甲狀腺激素替代治療、除飲食和正常輸液之外的鈉補充、是否使用其他利尿劑等），記錄患者是否出現嘔吐，皮疹，尿量過多等情況。

1.3 觀察指標

本研究的主要觀察指標是治療過程中患者血鈉水平的變化，最終以出院時患者血鈉水平評價，包括治療中是否出現高鈉血癥（血清鈉＞ 150 mmol·L-1）或低鈉血癥（血清鈉＜ 130 mmol·L-1）；次要觀察指標包括住院時間，日均住院藥費，臟器功能變化情況，藥物相關不良事件如皮疹、惡心嘔吐、血鈉升高過快和尿量過多（以是否出現尿崩現象判斷，定義為護理記錄每小時尿量超過200 mL，或使用醋酸去氨加壓素片、垂體后葉素等藥物治療）。

1.4 統計學方法

使用SPSS 24.0軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態分布的資料用中位數（上4分位數，下4分位數）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。正態分布數據和非正態分布數據分別用Pearson和Spearman相關性分析。P＜ 0.05為差異具有統計學意義。使用Logistic回歸進行藥物治療與血鈉升高的相關性分析。

2 結果

2.1 基線數據

最終納入患者47例，其中標準治療組23例，托伐普坦組24例，標準治療組男性6例（26.1%），托伐普坦組男性16例（66.7%），有統計學差異（P=0.013），因此兩組患者的身高及BMI存在統計學差異。兩組患者的基線血鈉、血鉀、肝功能、腎功能、心功能均無統計學差異，除血鈉變化情況外，用藥后或出院前各項指標也均無統計學差異，患者的其他治療如激素替代等無統計學差異，詳見表1。

表1 患者基線數據Tab 1 Baseline characteristics of patients

2.2 觀察指標

托伐普坦組患者均為單次使用0.5片（7.5 mg），每日一次，61.7%的患者為單次給藥，住院期間平均總用量為（10.5±7.3）mg，兩組患者額外的鈉輸注量無顯著性差異，血鈉增加量及血鈉升高的患者人數有顯著性差異（P= 0.011），標準治療組平均血鈉升高0.0（-3.1，1.2） mmol·L-1，托伐普坦組為1.7（0.1，2.7）mmol·L-1；標準治療組9例（39.1%）患者血鈉增加，托伐普坦組18例（75.0%）患者血鈉增加（P= 0.028）。兩組患者的住院時長和日均藥費無顯著性差異，詳見表2。兩組患者發生惡心嘔吐、皮疹、高鈉血癥或低鈉血癥及尿量過多等藥品不良反應的情況無顯著性差異，共43例（91.5%）患者出現惡心嘔吐，查閱病歷后均評價為手術所致惡心嘔吐，無使用托伐普坦后出現惡心嘔吐的記錄，見表3。

表2 兩組間結局指標比較Tab 2 Comparison of outcomes of two groups

表3 兩組間藥品不良反應情況.例（%）Tab 3 Adverse drug reactions of two groups. case(%)

2.3 血鈉升高和使用托伐普坦的相關性

Logistic回歸分析顯示，血鈉升高與托伐普坦治療相關（OR：4.67，95%CI：1.34 ～ 16.24，P= 0.015），矯正性別、身高、BMI、臟器功能等相關基線數據后，血鈉升高仍與托伐普坦治療相關（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

3 討論

經鼻腔蝶竇進行內鏡探查切除腫瘤已經成為垂體腺瘤主要的手術方式，雖然該類手術創傷小、并發癥少，但仍有部分患者可能在術后出現垂體、下丘腦、甲狀腺功能障礙、腦脊液鼻漏、鼻黏膜出血等并發癥，其中下丘腦功能障礙可能導致電解質紊亂，低鈉血癥發生率約為3% ～ 25%[5]，多數患者表現為無癥狀低鈉血癥。神經外科對垂體腺瘤圍術期出現低鈉血癥的常規處理方式是限制液體攝入量、適度脫水和補充高滲鹽水，一般外科并不常規進行完整的SIADH診斷。由于部分患者無癥狀，可能導致處理不及時，或醫源性因素造成血鈉波動過于劇烈，帶來不良后果[6]。托伐普坦為血管加壓素V2受體拮抗劑，具有排水不排鈉的特性，已經廣泛用于伴有低鈉血癥的心力衰竭患者[7]。近年來，多項研究[7-13]考察了托伐普坦在腫瘤、肝硬化、腎病綜合征以及蛛網膜下腔出血、重癥顱腦損傷、結核性腦膜炎等神經外科重癥中因SIADH引起低鈉血癥中的安全性和有效性。但討論托伐普坦在垂體腺瘤術后低鈉血癥預防性應用的文章較少。本研究發現，在常規治療和額外輸注高滲鹽水無差異的情況下，短時、低劑量應用托伐普坦可以使更多的患者血鈉升高，且不會導致高鈉血癥或血鈉波動過大，同時，短時、低劑量的藥物治療也沒有增加不良反應。對于額外使用藥物可能導致的治療費用改變，本研究發現短期使用托伐普坦所增加的藥物治療費用可忽略不計，患者的住院時間也未延長。矯正混雜因素后，血鈉升高與托伐普坦治療相關（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

垂體手術后血鈉波動的主要管理方式包括：補鈉、限制液體入量，補充不含電解質的低滲液體等方式。但這些方式主要為單純給予或限制鈉的攝入，可能導致醫源性低鈉血癥或高鈉血癥，甚至可能因血鈉波動過大引起中樞神經系統脫髓鞘病變或腦水腫。與同期其他研究[14]相比，本研究并未發現血鈉過度矯正問題，可能因為本研究托伐普坦的劑量更低，且基線血鈉水平相對正常。同另一項研究[15]相似，本研究也發現使用托伐普坦并不會增加患者的住院時間或費用。既往研究[16]多集中在出現低鈉血癥后使用托伐普坦進行糾正，但一方面患者可能表現為無癥狀低鈉血癥，由于監測不及時延誤治療；或在發現后糾正過快，有引起脫髓鞘病變的風險。本研究考慮到真實世界的監測、治療情況，嘗試短時、低劑量應用托伐普坦，在患者未發生低鈉血癥時就開始進行圍術期血鈉管理，取得了良好的效果。

綜上，利用短時、低劑量托伐普坦進行垂體腺瘤圍術期血鈉管理，可以有效提高血鈉，安全性良好，且不會延長住院時間和增加日均藥費。但本研究也存在一定的局限性，如回顧性分析無法避免數據缺失和偏倚，缺乏患者每日出入量的臨床數據，未進行SIADH的診斷以及所納入患者無法代表有既往疾病史患者的情況等。未來需要更大樣本的前瞻性研究或隨機對照研究，進一步考察托伐普坦在垂體腺瘤圍術期電解質管理中的作用。