1932例貝伐珠單抗用藥患者相關尿蛋白陽性的自動監測及影響因素分析

李伯妍，郭代紅，王嘉熙,3，郭海麗，張 博（1.解放軍醫學院，北京 100853；.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京100853；3.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016）

血管生成被認為在腫瘤的生長、發育、增殖和轉 移中起到至關重要的作用[1]。抗血管生成治療研究趨熱，通過干預血管生成從而抑制腫瘤生長的藥物也相繼問世。貝伐珠單抗是第一個在全球獲批上市的抗血管類單克隆抗體靶向藥物[2]。它以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為靶點，與內源性的VEGF競爭性結合其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），抑制內皮細胞的有絲分裂，減少新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣及其他營養供應，起到抑制腫瘤生長的作用[3]。自2004年首次獲批上市以來，貝伐珠單抗已先后在美國、歐洲、中國等全球多個國家和地區獲批，用于結直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等10多種腫瘤的一線治療[4-5]。研究[6]顯示，貝伐珠單抗聯合化療可明顯提高有效率，顯著改善無進展生存期，且易耐受、不易產生抗藥性、無需考慮腫瘤組織學特性。但隨著臨床應用的日益廣泛，其不良反應也逐漸凸顯。文獻[7]報道，貝伐珠單抗可引起包括出血、高血壓、蛋白尿/腎病綜合征、胃腸道穿孔和傷口愈合障礙等一系列藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR），甚至有致死的報道。蛋白尿是貝伐珠單抗常見的不良反應，嚴重的蛋白尿可導致腎功能損傷、白蛋白降低、血凝異常等問題[8]，給臨床用藥帶來極大困擾。為進一步研究真實世界中貝伐珠單抗相關尿蛋白陽性的發生情況，本研究對某三甲醫院2018年1月1日 - 2019年12月31日相關用藥人群開展自動監測與病例對照研究，獲取發生率并探究其相關風險因素。

1 資料與方法

1.1 數據來源

借助臨床藥物不良事件主動監測與智能評估警示系統-Ⅱ（adverse drug events active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ）[9]，構建蛋白尿監測模塊，調取醫院信息系統（hospital information system，HIS）中2018年1月1日 - 2019年12月31日期間使用貝伐珠單抗的所有住院患者信息；系統自動篩選智能評估給出的報警病例，由2名研究人員根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》相關評價標準背靠背逐一評價，對于有異議的病例，提請專家做最終評判，以確定陽性病例并計算發生率。

為避免患者性別、BMI對實驗結果的影響，在使用貝伐珠單抗而未出現尿蛋白陽性的人群中，利用個案控制匹配方法，按照1∶1的比例對患者性別、BMI進行匹配（控制性別相同，BMI上下浮動不超過0.1 kg·m-2）。對病例組和對照組患者的年齡、KPS評分、疾病史、貝伐珠單抗的使用劑量、周期、給藥途徑以及腎臟功能相關指標基值等29項指標進行回顧性病例對照研究。

1.2 蛋白尿模塊構建相關規則與標準

納入標準：①用藥后尿蛋白定性檢查為陽性；②關聯性評價為“肯定”、“很可能”或“可能”。排除標準：①用藥前尿蛋白定性檢查指標缺失；②用藥前尿蛋白定性檢查陽性；③用藥前診斷為腎衰患者。

蛋白尿陽性分級標準：參考美國國家癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版，蛋白尿嚴重程度分為3級，1級為蛋白尿（+）或24 h尿蛋白定量＜ 1 g；2級為蛋白尿（++/+++）或24 h尿蛋白定量為1 ～3.5 g；3級為蛋白尿（++++）或24 h尿蛋白定量≥ 3.5 g。

報警陽性率：陽性病例數/系統報警例數，是自動監測系統的功效指標。

1.3 統計學方法

使用SPSS 25.0軟件對研究中獲得的數據進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對連續變量進行正態性檢驗。符合正態分布的數據用均值±標準差表示，比較采用t檢驗；非正態分布的數據用中位數±四分位距表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量數據顯示為數字和百分比，比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。為確定貝伐珠單抗致尿蛋白陽性的相關風險因素，采用單因素和多因素二元條件Logistic回歸分析。將單因素顯著性小于0.05的風險因素納入多因素邏輯回歸，檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 一般情況

共計納入患者1932例，系統自動監測報警疑似863例，經過人工評價后確定為陽性的353例，住院人群中貝伐珠單抗相關蛋白尿陽性的發生率為18.27%，系統報警陽性率為40.90%。其中關聯性評價為“很可能”6例，“可能”347例。陽性患者的腫瘤類別分布見表1，蛋白尿陽性嚴重程度或分級見表2。

表1 陽性患者罹患腫瘤類別分布Tab 1 Distribution of tumor types in positive patients

表2 蛋白尿陽性嚴重程度分級Tab 2 Severity classification of proteinuria

貝伐珠單抗注射液說明書中適應證為：轉移性結直腸癌；晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌；復發性膠質母細胞瘤及不可切除或轉移性肝細胞癌。本研究353例陽性患者中有92例（26.06%）為超適應證用藥，多應用于卵巢癌（18例，5.10%）、乳腺癌（13例，3.68%）、宮頸癌（11例，3.12%）等。

2.2 單因素邏輯回歸結果

剔除可疑風險因素相關指標不全的病例，經個案控制匹配后得到病例組328例，其中男性患者187例（57.01%），女性患者141例（42.99%）?；颊連MI 15.5 ～ 32.4 kg·m-2，平均BMI（23.59±2.98）kg·m-2。對照組男性患者187例（57.01%），女性患者141例（42.99%），患者BMI 15.5 ～ 32.4 kg·m-2，平均BMI（23.61±2.99）kg·m-2。單因素邏輯回歸結果顯示，合并腎臟疾病、用藥劑量、用藥周期數、尿糖定性、收縮壓基值、肌酐基值差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 單因素邏輯回歸分析結果Tab 3 Results of single factor Logistic regression analysis

2.3 多因素邏輯回歸結果

對單因素邏輯回歸分析中P＜ 0.05的因素進行多因素邏輯回歸分析（為方便統計，連續變量轉換為分類變量表示），結果表明合并腎臟疾病，單次使用劑量＞ 5 mg·kg-1，使用貝伐珠單抗周期數＞10，用藥前尿糖定性為陽性和收縮壓基值偏高為應用貝伐珠單抗后出現尿蛋白陽性的風險因素，見表4。

表4 多因素邏輯回歸分析結果Tab 4 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討論

3.1 貝伐珠單抗相關蛋白尿的發生率

尿蛋白可導致腎臟疾病持續進展，是腎小球或腎小管損傷的重要標志[10-11]，也是腎功能持續惡化的獨立危險因素[12]。持續性的蛋白尿可以引起腎臟損害，如血漿蛋白通過腎小球濾過膜進入腎小球Bowman囊，引起腎小球高灌注、高濾過、高壓，導致腎小球硬化；腎小管重吸收蛋白過量，引起蛋白在腎小管上皮細胞沉積，導致腎小管損傷[13-14]。蛋白尿是貝伐珠單抗典型的不良反應之一[15]，文獻報道聯合應用貝伐珠單抗相比于單純化療可顯著增加腫瘤患者發生蛋白尿的概率[16]，其發生率也在多項研究中被報道。

一項Meta分析對72項已發表的臨床試驗進行綜合分析，其中貝伐珠單抗組21 902例，對照組20 608例，所有等級和高級別的蛋白尿的發病率分別為18.0%和2.4%[17]。美國腎臟病學會雜志發表的一項涉及16項研究數據，12 268名腫瘤患者的研究顯示，貝伐珠單抗致3 ～ 4級蛋白尿的發生率為2.2%。與單純化療相比，貝伐珠單抗聯合化療可顯著增加重度蛋白尿和腎病綜合征的風險。就腫瘤類型而言，腎細胞癌的風險最高，累積發病率可達10.2%[18]。說明書顯示貝伐珠單抗致蛋白尿的發生率為“十分常見”，臨床試驗結果顯示其發生率為0.7% ～ 38.0%，其中3級蛋白尿的發生率為8.1%，4級蛋白尿（腎病綜合征）的發生率為1.4%。這與本研究結果基本一致。提示臨床應用貝伐珠單抗時應注意監測尿蛋白，出現蛋白尿后及時干預以防出現更加嚴重的后果。

3.2 預防貝伐珠單抗相關蛋白尿的臨床用藥注意事項

VEGF信號通路抑制劑導致的蛋白尿多為無癥狀蛋白尿[19]，但也有少數患者會出現以血栓性微血管病變為特征的嚴重的腎功能損傷[20]，因此在臨床使用時應對可能的風險因素進行有效規避。本研究顯示，合并腎臟疾病是貝伐珠單抗致尿蛋白陽性的高風險因素。這可能是由于患者在用藥前已經出現了腎臟功能異常，而貝伐珠單抗拮抗了VEGF對內皮細胞的保護作用，導致腎小球濾過膜通透性增高，腎小球濾液中的蛋白質增多，超過腎小管重吸收能力，從而引起腎小管功能障礙，重吸收能力減弱，最終導致蛋白尿[21]。同時，單次使用劑量＞ 5 mg·kg-1（OR = 2.055，95%CI：1.359 ～ 3.108）及使用貝伐珠單抗周期數＞10（OR = 2.950，95%CI：1.136 ～ 7.692），也增加了貝伐珠單抗致蛋白尿的發生風險，這與以往文獻報道[22]中的“貝伐珠單抗致蛋白尿呈劑量依賴性”基本一致。提示臨床用藥時應注意慎用高劑量。本研究中，用藥前收縮壓偏高也是風險因素之一，已有研究表明[19]，貝伐珠單抗引起的蛋白尿與其引起的高血壓相關，且收縮壓＞ 135 mm Hg是蛋白尿發生的危險因素[23]，這可能提示收縮壓輕度升高也會促使蛋白尿產生。因此，在接受貝伐珠單抗治療之前，應詳細詢問患者的高血壓、糖尿病、慢性腎病等既往病史并檢測尿蛋白。若尿蛋白水平大于2+，應進行24 h尿蛋白監測；若尿蛋白水平≥ 2 g·24 h-1，則停止治療，待尿蛋白水平下降后再恢復用藥；若達到腎病綜合征水平（尿蛋白≥ 3.5 g·24 h-1），則禁用[24]。

3.3 自動監測軟件在真實世界藥物評價中的應用

近年來，國家衛生健康委員會不斷推進藥物使用監測和臨床綜合評價工作，鼓勵應用信息化智能化方法監測藥物使用情況。本團隊借助ADE-ASAS-Ⅱ與HIS數據庫對接，已完成數十項大樣本用藥人群的真實世界研究（real world study，RWS）[25-26]。本研究基于ADE-ASAS-Ⅱ中“藥源性肝損傷”、“過敏反應”、“藥源性急性腎損傷”、“中性粒細胞減少”等成熟模塊及相關多項大樣本真實世界研究實踐，首次構建了“蛋白尿”模塊并用于真實世界監測研究，進一步拓展了ADE-ASAS-Ⅱ的自動監測領域和功能。該模塊采用觸發器原理，通過系統與HIS數據庫的對接，提取住院患者尿蛋白定性實驗結果，并利用人工智能技術進行后臺自動比對，預警可疑陽性病例，從而為研究者后期人工評價甄別減免了大量初期的信息篩查與數據分析工作。該模塊經過先1159例、后1932例不同樣本量監測結果（發生率分別為18.46%、18.27%；報警陽性率分別為38.08%、40.90%）顯示，模塊的穩定性好，監測速度快，切實拓展了ADE-ASAS-Ⅱ的監測功能與應用領域。