丹紅注射液在老年患者中的用藥合理性評價和藥物利用研究

陳 謙，石大偉，湯東澄，徐美娟，邵金彪（.永嘉縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，浙江 溫州 3500；.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，浙江 溫州 3500）

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論在現(xiàn)代生產(chǎn)工藝下衍生的產(chǎn)物，在治療心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病領域具有優(yōu)勢，特別是在新冠肺炎治療中具有良好的臨床療效[1-2]。隨著我國人口的迅速老齡化，老年患者人數(shù)逐年增加。因老年人生理功能衰退，且多疾病共存，多藥并用，增加了用藥安全隱患。中藥注射劑在老年患者中的不合理使用及發(fā)生藥品不良反應/不良事件的問題更為突出[3]。中藥注射劑在老年患者中的使用狀況報道較少，且鮮有量化評價研究。丹紅注射液主要成分為丹參、紅花，用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風，作為一種活血化瘀藥物，廣泛應用于老年心腦血管疾病患者中，本研究旨從老年人藥物利用研究的量化評價角度分析丹紅注射劑的臨床用藥合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，收集我院2020年1月 - 12月使用丹紅注射液（規(guī)格：20 mL，產(chǎn)家：山東丹紅制藥有限公司）的老年患者（≥60歲）病歷，剔除因臥床未測體重的病例，再從中隨機分層抽取120份。編制《老年患者丹紅注射液臨床應用調(diào)查表》，收集用藥信息。

1.2 說明書一致性評價[4]

根據(jù)藥品說明書和《中藥注射劑臨床使用基本原則》[5]以及《中藥注射劑處方點評指南》[6]等相關材料，建立老年患者丹紅注射液臨床合理應用評分標準，包括西醫(yī)診斷（如：腦梗死，冠心病，心絞痛）、中醫(yī)辨病（胸痹，卒中）、中醫(yī)辨證（血瘀證）、給藥劑量、溶媒選擇、給藥濃度、給藥頻次以及給藥前后是否進行沖管操作，是否存在違反“十八反”和“十九畏”的配伍禁忌，共9項評分，每項指標1分，總分9分。先對各項指標進行合理性評價，再根據(jù)評價結(jié)果賦值，分別計算各項指標合理率及總得分百分率。

1.3 老年患者用藥情況分析

1.3.1 聯(lián)合用藥 統(tǒng)計丹紅注射液與活血化瘀類中藥注射劑、抗血小板或抗凝藥物聯(lián)用情況；根據(jù)2020年1月 - 12月丹紅注射液不良反應上報資料，分析聯(lián)合用藥與不良反應的相關性。

1.3.2 不同肌酐清除率下的用藥劑量 腎功能不全的老年患者應根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率（CrCl）調(diào)整用藥劑量[7-9]，統(tǒng)計患者年齡、性別、體重、肌酐值計算老年患者的CrCl，進而對患者腎功能進行判定（正常、輕度、中度、重度腎功能不全），利用SPSS 26.0軟件分析不同分組間的給藥劑量，并計算根據(jù)CrCl的劑量調(diào)整比例。腎功能與給藥劑量關系見表1。

表1 腎功能與給藥劑量的關系Tab 1 Relationship between renal function and dosage

1.4 老年患者藥物利用研究[10]

1.4.1 限定日劑量 為達到主要治療目的用于成人的藥物平均日劑量。丹紅注射液限定日劑量（defined daily dose，DDD）的賦值基于藥品說明書。

1.4.2 用藥頻度 其含義是統(tǒng)計時間內(nèi)藥物使用的頻率大小。用藥頻度（defined daily doses，DDDs）=總用藥量/DDD值，DDDs值越大，說明用藥次數(shù)越多。平均用藥頻度（average defined daily doses，aDDDs）反映平均每人用藥強度。根據(jù)患者腎功能情況（正常、輕度、中度、重度腎功能不全四個等級），計算相對應的平均用藥頻度（aDDDs），其值越大說明平均每人用藥強度越大，用藥療程較長。

1.4.3 藥物利用指數(shù) 藥物利用指數(shù)（drug utilization index for dose，dDUI）=DDDs/用藥天數(shù)。通過dDUI值的測算，可以了解醫(yī)生的用藥習慣，監(jiān)測用藥合理性，防止藥物濫用或誤用。若dDUI ＞ 1（dDUI ＜ 1），說明醫(yī)生的日處方劑量大于（小于）DDD；若dDUI遠大于1時，則存在濫用的可能；若dDUI遠小于1時，則醫(yī)生用藥劑量整體偏小，會出現(xiàn)藥物治療效果不佳的問題；本文分別計算不同腎功能對應的dDUI，dDUI值接近1為合理。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

120例患者中，男性66例（55.00%），平均年齡（76.70±8.28）歲，平均體重（65.20±8.82）kg；女性54例（45.00%），平均年齡（73.31±7.14）歲，平均體重（55.02±8.97）kg。120例患者中無體重極大者。

2.2 說明書一致性評價

參照藥品說明書中內(nèi)容對120例患者的用藥進行合理性評價，結(jié)果顯示合理率較低的為中醫(yī)辨病（63.33%）、中醫(yī)辨證（2.50%）、溶媒選擇（67.50%）、是否沖管（60.83%），而給藥劑量、給藥頻次、給藥濃度以及配伍禁忌方面的合理率為100.00%。各項指標總得分百分率為76.76%。

2.3 老年患者用藥情況分析

2.3.1 聯(lián)合用藥 經(jīng)統(tǒng)計，有113例（94.17%）患者在使用丹紅注射液的同時，與至少1種抗凝藥物、抗血小板藥物及活血化瘀類藥物合用。聯(lián)合用藥種類見表2。收集我院2020年全年丹紅注射液所致不良反應報告，顯示共有3例不良反應因多藥聯(lián)用引起，分別為血小板減少、高熱（程度：嚴重），轉(zhuǎn)氨酶升高（程度：一般）。

表2 丹紅注射液與相似藥物聯(lián)用情況Tab 2 Combination of Danhong injection and similar drugs

2.3.2 不同肌酐清除率下的用藥劑量 120例患者中，62例（51.67%）腎功能正常，39例（32.50%）為輕度腎功能不全，19例（15.83%）為中度腎功能不全，無重度腎功能不全患者。對以上三組患者的給藥劑量進行Kruskal-Wallis H檢驗，結(jié)果顯示三組間差異具有統(tǒng)計學意義（P= 0.001）。說明臨床有根據(jù)CrCl適當調(diào)整給藥劑量，調(diào)整比例為94.17%。

2.4 藥物利用研究

根據(jù)本研究方法計算得出不同腎功能不全程度患者的 DDDs、aDDDs及dDUI值，見表3。結(jié)果顯示102例患者平均療程約為10 d，dDUI值在正常和輕度腎功能不全組更接近1，提示丹紅注射液在這兩組的劑量選擇相對合理。

表3 不同腎功能患者的DDDs、aDDDs及dDUI值Tab 3 DDDs, aDDDs, dDUI in patients with different renal function

3 討論

3.1 說明書一致性評價

臨床使用丹紅注射液時中醫(yī)辨證部分合理率只有2.50%，即該藥普遍缺乏血瘀證診斷，分析造成上述現(xiàn)象的可能原因為：①我院臨床病歷書寫中醫(yī)辯證通常擇優(yōu)選擇一個入院主診斷，因此對于多基礎疾病的老年患者，中醫(yī)辯證診斷往往不夠全面；②開具處方的醫(yī)師有少部分為西醫(yī)醫(yī)師，不能較好的掌握中醫(yī)辨病、辨證。評價結(jié)果顯示溶媒選擇和使用前后沖管的合理率均不高，可能是因為臨床醫(yī)師對溶媒選擇和沖管的重要性意識不強以及認為氯化鈉的適用人群更廣泛。丹紅注射液的pH值為4.5 ～ 6.5，為避免溶液pH值改變、不溶性微粒增加等情況發(fā)生，對于無糖耐量異常的患者應優(yōu)先選用葡萄糖注射液作為溶媒；與其他注射劑聯(lián)用時應沖管，防止藥效降低，減少不良反應的發(fā)生[11-12]。

3.2 用藥情況分析

3.2.1 聯(lián)合用藥 本研究結(jié)果顯示臨床中丹紅注射液與抗血小板藥物、抗凝藥物或活血化瘀類藥物聯(lián)用現(xiàn)象非常普遍，且本院上報的3例丹紅注射液相關不良反應均為聯(lián)合用藥所致，從側(cè)面反映了聯(lián)合用藥會使不良反應疊加，且聯(lián)合用藥數(shù)量與不良反應發(fā)生率呈正相關[13]，需引起足夠的重視。臨床應減少無必要的聯(lián)合用藥，避免不良反應發(fā)生風險的同時也節(jié)省了治療成本。但臨床實際情況往往較為復雜，通常無法完全避免聯(lián)合用藥，此時應權(quán)衡利弊，并加強不良反應監(jiān)測，同時臨床應提高不良反應上報率。

3.2.2 根據(jù)CrCl調(diào)整劑量 中藥注射劑應用于老年患者時需根據(jù)CrCl調(diào)整用藥劑量，避免因藥物蓄積所致的不良反應。本研究中58例CrCl異常的患者中有28例（48.28%）血肌酐水平在正常范圍內(nèi)，但因年齡偏大或體重過輕導致CrCl異常，因此要特別注意根據(jù)CrCl調(diào)整老年患者用藥劑量，不應只參考肌酐值。當腎功能不全患者使用中藥注射劑時臨床應確保患者有明確的用藥指征；了解藥品藥代動力學特征、不良反應等，根據(jù)腎功能調(diào)整給藥方案；首選腎毒性相對較小的藥物，避免聯(lián)合使用有腎毒性協(xié)同作用的藥物。

3.3 藥物利用研究

通過藥物利用分析計算得出平均每例患者用藥療程為10 d左右，雖然丹紅注射液說明書中未說明具體療程，但中藥注射劑通常使用不超過14 d，因此本研究中的患者用藥療程相對合理。dDUI值在正常和輕度腎功能不全的患者中更接近1，提示丹紅注射液在這兩組的劑量選擇相對合理；而中度腎功能不全組偏差最大，表明該組給藥劑量相對偏大，也說明該組根據(jù)腎功能情況個體化進行劑量調(diào)整的概率較低，這與血肌酐值和CrCl不同步也有相應的關系。

綜上，老年患者為用藥的特殊群體，其生理病理狀態(tài)決定了藥物在體內(nèi)的代謝有所改變，需對給藥劑量進行個體化調(diào)整，本研究對我院老年患者使用丹紅注射液的合理性進行分析，發(fā)現(xiàn)仍存在部分不合理用藥現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為聯(lián)合用藥過多和給藥劑量過大等方面，臨床藥師應及時對不合理醫(yī)囑進行干預，協(xié)助臨床對特殊人群進行個體化給藥，以保證臨床藥物治療的安全性和有效性。