開展抗菌藥物科學化管理對碳青霉烯類藥物使用的影響

張長平，田艷平，王 霞，朱曉紅，劉 煒（首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學部，北京 100069）

目前細菌耐藥已成為公共衛生面臨的嚴峻挑戰，耐藥菌的發展速度已經超過抗菌藥物研發的速度，合理使用抗菌藥物是控制耐藥的主要手段。碳青霉烯類藥物主要用于重癥感染患者，由于其在臨床上的使用逐年增加，細菌對碳青霉烯的耐藥率明顯增加[1]，給臨床治療帶來極大挑戰。針對碳青霉烯類藥物耐藥的嚴峻形勢，衛生行政部門提出抗菌藥物科學化管理（antimicrobial stewardship，AMS）的策略，尤其對碳青霉烯類藥物，確保其合理使用。AMS是通過多學科合作對抗菌藥物進行精細化管理的全新管理方法，即“采用最佳抗菌治療的藥物選擇、劑量和用藥時間，以期達到臨床治療或預防感染的最佳結果并最大可能減少患者的藥物毒性和耐藥的產生”[2]。基于全國和我院碳青霉烯類藥物的耐藥趨勢，我院于2019年1月起在肝病重癥科對碳青霉烯類藥物啟動AMS，探討AMS對碳青霉烯類藥物合理使用的影響，以期為碳青霉烯類藥物的長效精細化管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2018年全年內使用碳青霉烯類藥物且未開展AMS的病例納入干預前組，將2019年全年內使用碳青霉烯類藥物且開展AMS的病例納入干預后組。納入使用碳青霉烯類藥物大于1次的病例，排除使用碳青霉烯類藥物僅1次的病例。

1.2 研究方法

回顧性分析干預前后碳青霉烯類藥物及抗菌藥物的使用金額、使用率、使用強度以及使用合理性的變化。其中使用率為碳青霉烯類藥物和抗菌藥物使用病例數各占出院病例的比例；使用強度（antimicrobial use density，AUD）通過WHO推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）方法進行評價，AUD =用藥頻度×100/同期收治患者人天數，AUD值越大表示住院患者使用抗菌藥物的廣度和強度越大。用藥頻度（DDDs）=銷售總量（g）/DDD；同期收治患者人天數=同期出院患者人數×同期患者平均住院天數。

1.3 干預措施

AMS依托于多學科會診（multi-disciplinary treatment，MDT）模式開展，由醫務處牽頭，感染科、臨床藥學、微生物等部門專家組成。臨床藥師每日對碳青霉烯類藥物醫囑開展干預與反饋，若判定合理則不再追蹤監測；判定不合理，則與臨床醫生溝通，提供建議；疑問病例，提交AMS小組專家討論，認為合理則臨床繼續使用，認為不合理則當日給出建議再反饋臨床，繼續追蹤48 h；此外對臨床進行培訓教育和抗菌藥物降階梯、劑量優化等管理。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差或中位數表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料用“%”表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜ 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

肝病重癥科2018年共211例患者使用碳青霉烯類藥物，平均年齡（58.06±14.18）歲；男性151例（71.56%），女性60例（28.44%）；有高血壓糖尿病等基礎疾病的48例（22.75%）。2019年共109例患者使用碳青霉烯類藥物，平均年齡（57.12±11.40）歲；男性77例（70.64%），女性32例（29.36%）；有高血壓糖尿病等基礎疾病的23例（21.10%）。兩組患者基本資料比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

2.2 藥品使用金額

對碳青霉烯類藥物開展AMS前后，相關藥品無重大價格調整，故因價格調整引起費用改變的因素已排除。干預后，碳青霉烯類藥物使用金額較干預前下降了47.12%（P＜ 0.05）。同時，抗菌藥物使用金額較干預前下降了29.55%（P＜ 0.05）。碳青霉烯類藥物使用金額占抗菌藥物總金額的比例由26.66%下降到20.01%，見表1。

表1 干預前后抗菌藥物及碳青霉烯類藥物使用金額比較Tab 1 Comparison of consumption sum of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.3 藥品使用強度

對碳青霉烯類藥物開展AMS后，抗菌藥物和碳青霉烯類藥物使用強度均顯著下降（P＜ 0.05）；干預后較干預前分別下降了18.85%和45.84%，碳青霉烯類藥物的下降幅度更顯著，見表2。

表2 干預前后抗菌藥物及碳青霉烯類藥物使用強度比較Tab 2 Comparison of AUD of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.4 藥品使用率

對碳青霉烯類藥物開展AMS后，患者住院時長由（11.90±1.22）d降至（11.02±0.94）d。干預后抗菌藥物使用率略微下降但無統計學差異（39.57%vs40.67%，χ2= 0.155，P= 0.694）；碳青霉烯類藥物使用率顯著下降（22.76%vs11.26%），下降幅度達50.53%，干預前后差異有統計學意義（χ2= 44.630，P＜ 0.05）。

2.5 用藥合理性

開展碳青霉烯類藥物AMS后，其用藥合理性提高；干預前碳青霉烯類用藥合理率為90.05%（190/211）；干預后其用藥合理率為94.49%（103/109），但差異無統計學意義（χ2= 1.351，P= 0.245）。

3 討論

AMS的兩項核心策略是干預與反饋結合的前瞻性審核和處方集限制與預授權[2]，本研究采用的是前者。臨床藥師對使用碳青霉烯類藥物的病例進行實時點評，以MDT模式匯總其他學科專家的意見，通過嚴控適應證、劑量優化、降階梯、序貫治療等方式，確保治療效果的同時減少碳青霉烯類藥物的使用。我院AMS管理小組對碳青霉烯類藥物進行科學化的“選、管、用”干預，干預后碳青霉烯類藥物使用合理率由90.05%提高到94.49%。本研究結果證實，前瞻性審核的策略可以促進合理用藥，相較于處方集限制與預授權，前瞻性審核更可行有效[3]。

AMS的效果評估分為過程評估和結果評估，根據專家推薦本研究選用AUD、使用率和合理率進行過程效果評估，選擇住院時長、藥品使用金額進行AMS結果評估[4]，多維度評價開展AMS的效果。我院針對性地開展AMS后，碳青霉烯使用合理率提高的前提下，該類藥物和抗菌藥物的AUD明顯下降，分別下降了45.84%和18.85%，前者下降更為顯著；碳青霉烯類藥物使用率也明顯下降。意大利某醫院[5]針對碳青霉烯類藥物實施AMS后，也得到類似結果：抗菌藥物使用率減少6.1%的同時AUD下降了5.3%，碳青霉烯類藥物的使用率減少超過50%，AUD下降了80%。國內醫院的管理經驗也證實AMS干預后，在不增加感染相關事件的情況下，減少了目標藥物的消耗[6]。本研究中結果評估的指標也呈下降趨勢，由表1可知碳青霉烯類藥物開展AMS后，在住院時長縮短的前提下，碳青霉烯和抗菌藥物使用金額均較前明顯減少。趙斌等[7]在評估碳青霉烯類抗菌藥物管理效果時也得出類似結論。因此，從過程和結果兩方面來看，針對碳青霉烯類藥物實施AMS，可以合理限制碳青霉烯類藥物的不當使用，減少消耗量[8]，節約醫療支出，效果顯著，是防止碳青霉烯類藥物濫用的有效措施。

近年我國碳青霉烯耐藥G-菌快速增長，如肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率從2005年的3.0%快速上升至2019年的25.3%[9]。研究發現，常見G-菌對碳青霉烯的耐藥率與碳青霉烯類藥物消耗量呈正相關[10-11]。因此，控制碳青霉烯類藥物的使用是延緩碳青霉烯耐藥菌株出現的有效措施。針對美羅培南開展AMS的研究表明，藥品消耗下降33%的同時，醫院獲得性多重耐藥菌血流感染率及死亡率均下降[12]。一項長達5年對碳青霉烯類藥物實施AMS的研究證實，碳青霉烯類藥物消耗量下降的同時，醫院獲得性多重耐藥菌感染發生率下降，耐藥狀況也得到很好的改善[13]。因此，長期持續開展碳青霉烯類藥物AMS，對患者臨床結局和耐藥趨勢將產生積極的影響。我院經過1年的管理，碳青霉烯類藥物及抗菌藥物消耗已明顯減少，但由于是個別科室的試點管理，對于全院耐藥生態的影響尚未可知，還需長期全面開展此項工作來驗證AMS對耐藥趨勢的影響。

鑒于AMS發展的階段、工作模式及資源的差異，我國尚處于摸索階段，專家建議應嘗試從重點藥物（如碳青霉烯類藥物）著手，開展干預措施，最終達到減少耐藥的目標[4]。針對碳青霉烯類藥物開展AMS，能有效控制碳青霉烯的消耗，節約醫療支出，促進碳青霉烯類藥物的合理使用；但由于本研究樣本量小、觀察時間短，結果容易發生偏倚，此項措施能否持續有效，有待進一步擴大樣本量進行深入探討。