替米沙坦聯合瑞舒伐他汀治療糖尿病合并冠心病對患者外周胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、脂蛋白和心肌缺血的影響

王 晶，劉易婷，劉 哲

(延安大學附屬醫院，陜西 延安 716000)

作為臨床慢性代謝性疾病中發病率較高的一類，糖尿病以高血糖為主要特征，患者血糖水平長期升高可加重機體微炎癥狀態，增大內皮損傷風險，從而加速動脈粥樣硬化產生[1-2]，此外，糖尿病患者往往亦存在脂質代謝的異常，高血脂水平可進一步造成凝血因子激活，纖溶活性反遭到抑制，引發血液流變異常，更易導致脂質堆積并形成血栓，最終可發展為冠心病[3-4]。脂質代謝紊亂在糖尿病合并冠心病患者中極為常見，目前臨床針對該類患者應用的單純調脂藥治療并不理想，引入其他機制的藥物來改善調脂效果成為臨床研究新趨勢[5-6]。替米沙坦可對AT1受體產生難以逆轉且高效的阻滯效果，進而發揮其臨床療效，其目前在糖尿病、高血壓患者代謝狀態改善中已有所應用，取得良好的效果[7-8]。本文探究替米沙坦聯合瑞舒伐他汀治療糖尿病合并冠心病對患者外周胰島素抵抗、糖脂代謝、心肌缺血及血液流變的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年1月期間就診的184例糖尿病合并冠心病患者作為研究對象，將其隨機劃分為觀察組和對照組各92例。病例納入標準：①符合歐洲心臟病學會制定的糖尿病診療指南中相關診斷標準[9]；②患者對本次研究知情同意。排除標準：①存在腦、肝、腎等重要臟器嚴重病變或功能障礙者；②存在造血系統、免疫系統疾患，或存在嚴重凝血功能障礙者；③處于外科手術恢復期或感染性疾病急性期中；④處于妊娠期或哺乳期者。本次研究符合《赫爾基辛宣言》原則。觀察組男47例，女45例，年齡為(54.69±6.21)歲，病程為(4.41±1.02)年，體重指數(BMI)為(26.32±1.85)kg/m2。對照組男44例，女48例，年齡為(54.88±7.34)歲；病程為(4.56±1.14)年；BMI為(26.58±1.88)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)，均衡可比。

1.2 研究方法 入選患者均進行合理飲食控制、優質低蛋白飲食攝入、運動訓練干預及皮下胰島素注射等常規干預。對照組在此基礎上應用瑞舒伐他汀(國藥準字H20080483)口服治療，10 mg/次，1次/d，4周為1個療程。觀察組在對照組基礎上聯用替米沙坦(國藥準字H20051847)40 mg/次，1次/d，4周為1個療程。治療均持續4個療程。

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療16周后檢查患者糖代謝指標、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、脂代謝指標、心功能指標、血液流變學指標，具體為：抽取患者5 ml外周靜脈血，采用全自動血糖儀測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血漿胰島素×空腹血糖/22.5。采用全自動血生化分析儀測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)，采用超聲心動儀測定左室舒張末容積(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)。采用血流變分析儀對全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平進行測定。

2 結 果

2.1 兩組糖代謝指標、胰島素抵抗指標比較 治療16周后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均有所下降，觀察組降幅顯著(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組糖代謝指標、胰島素抵抗指標比較

2.2 兩組脂代謝指標比較 治療16周后，兩組LDL-C、TG水平降低(均P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，其中指標變動幅度較大的為觀察組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組脂代謝指標比較(mmol/L)

2.3 兩組心功能指標比較 治療16周后，兩組LVESD、LVEDD降低(均P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)，其中指標變幅顯著的組別為觀察組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組心功能指標比較

2.4 兩組血液流變學指標比較 治療16周后，兩組別全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均降低(均P<0.05)，其中降低程度較大的組別為觀察組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組血液流變學指標比較

3 討 論

糖脂代謝異常是糖尿病常見表現，部分患者在長期病情控制不佳后可產生動脈粥樣硬化，并進一步發展為冠心病。近年來，國內糖尿病并發冠心病比率持續攀升，部分可出現遠期心源性猝死、心肌梗死，患者生命健康遭到嚴重威脅，以往采用的降脂藥物作用表現有限[10-12]，故采取更為積極的治療手段以增強調脂療效極為必要。

脂代謝狀態紊亂屬于糖尿病重要發病基礎，亦與冠心病發病關系密切，長期脂質堆積可造成局部血管內皮損傷，進一步促進斑塊形成、血管堵塞，引起心肌供血異常阻斷。研究顯示，糖尿病患者多伴隨TG、LDL-C水平升高現象，同時亦可表現為低HDL-C血癥，其中HDL-C可通過運輸脂質代謝產物至肝臟來加速其排出，其水平下降為脂代謝異常的重要表現[13-14]。瑞舒伐他汀為臨床常用降脂藥，其可通過增加肝低密度脂蛋白(LDL)細胞表面受體數目來發揮調節脂質吸收、代謝的作用，但單獨用藥存在藥效不足的局限性，多數學者推崇聯合其他藥物治療[15]。替米沙坦作為一類新型降壓藥物，能夠特異性結合血管緊張素Ⅱ受體發揮藥理作用，且藥物持續作用時間持久，使部分血壓持續增高的患者內皮損傷有效減輕[16]。但目前有關替米沙坦作為糖尿病合并冠心病患者輔助治療手段的研究較少。本次研究中，治療16周后，兩組LDL-C、TG、LVESD、LVEDD、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平均較治療前有所降低，HDL-C、LVEF水平則有所升高，其中觀察組數據變化幅度更為顯著，提示瑞舒伐他汀治療聯合替米沙坦治療糖尿病合并冠心病可有效改善患者脂代謝、血液流變情況，同時可保證患者心功能改善，有效改善患者心肌缺血情況，其原因在于替米沙坦可有效解離AT1受體和血管緊張素Ⅱ，有效改善血管緊張情況，同時其可誘導過氧化物酶體增殖物激活受體γ(ppARγ)被激活，以增強機體對胰島素的敏感程度，從而緩解機體代謝紊亂及微炎癥狀態，表現為脂質代謝情況的改善，再配合其擴血管效果，可有效促進患者血液流變狀態改善，緩解心肌缺血情況。

對于糖尿病患者而言，體內持續高血糖狀態不利于內皮細胞的DNA合成，且可使機體持續產生微炎癥狀態[17]，此外，高血糖狀態所造成的血液流速緩滯容易引發缺氧狀態，導致自由基大量游離，加大冠狀動脈內皮損傷程度，并進一步促進活性物質的釋放，同時引發血管痙攣現象，使患者血液濃縮狀態加重，血管內液體、蛋白滲出量明顯增大，機體凝血系統激活，凝血因子及血小板活性明顯提高，存在于冠狀動脈內部的脂質斑塊可因凝血功能異常、血液黏稠、微炎癥狀態等多種因素出現脫落、破潰，引發心血管疾病或不良事件[18-19]。此外，糖尿病合并冠心病患者具備胰島素抵抗狀態[20]，具體表現為胰島素靶器官在攝取、利用葡萄糖方面的能力下降，其屬于糖尿病患者糖脂代謝紊亂、血壓升高的重要發病基礎，發生原因主要與ppARγ轉錄活性下降有關，可減少脂聯素釋放、增加抵抗素、游離脂肪酸釋放，下調機體胰島素敏感性，促進糖尿病發生發展。本次研究中，經16 周治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR明顯降低，對照組降低幅度不及觀察組，提示瑞舒伐他汀治療聯合替米沙坦治療糖尿病合并冠心病可有效改善患者糖代謝情況，同時可抑制機體胰島素抵抗，分析其原因在于ppARγ的激活利于增強人體胰島素敏感程度，替米沙坦作為一類ppARγ激動劑，在糖尿病合并冠心病患者治療中可憑借其獨特的化學結構拮抗血管緊張素Ⅱ的AT1受體，同時可激活ppARγ以改善機體葡萄糖攝取情況，使其代謝綜合征得到有效逆轉，同時發揮保護靶器官的作用，表現為患者血糖水平及HOMA-IR的顯著下降。

綜上所述，替米沙坦聯合瑞舒伐他汀治療糖尿病合并冠心病可有效減輕患者外周胰島素抵抗，改善糖脂代謝情況及血液流變情況，同時可進一步減輕心肌缺血情況，具有較高臨床應用價值。