我國老年糖尿病人群隊列認知功能障礙的風險預測分析

婁方麗，田維毅，石國鳳，田 輝

貴州中醫藥大學，貴州 550025

隨著人口老齡化進程的不斷加快，以及社會發展 和人們生活方式的改變，糖尿病患病人數在世界各國逐漸增多。國際糖尿病聯盟（IDF）的數據顯示，預計到2030 年成人糖尿病（DM）患病人數將達到5.78 億例（10.2%），到2045 年這一數字將躍升至7 億例（10.9%）。目前，我國的糖尿病病人總人數在1.16 億例左右[1-2]。隨著對糖尿病發生發展過程認識的日益加深，有效藥物治療及檢測技術，尤其是針對常見并發癥綜合管理手段的快速發展，糖尿病可以有效控制已成為共識。認知功能障礙（cognitive impairment，CI）指與學習記憶以及思維判斷有關的大腦功能出現異常從而引發的一系列病理現象，被認為是衰老過程中出現的最嚴重問題之一[3]。我國認知功能障礙病人數以每年36 萬例以上的速度增長，成為全球增速最快的國家之一，預計到2060 年，我國認知功能障礙病人總數將達到4 868 萬例[4]。糖尿病和認知功能障礙同為老年人群常見的慢性疾病，二者存在明顯的關聯性。研究發現，患糖尿病者比未患糖尿病者發生阿爾茨海默病（AD）的風險增加了65%[HR=1.65,95%CI（1.10，2.47）]，糖尿病與更低的整體認知功能、視覺記憶、工作記憶，以及44%的感知速度下降有關[5]。人群隊列研究發現，2 型糖尿病可顯著增加發生輕度認知功能障礙（MCI）和AD 的風險，糖尿病病人發生認知功能障礙的風險是非糖尿病病人的1.5～2.5 倍，這一風險隨著年齡的增長顯著增加[6-7]。這提示糖尿病和AD 是一組高共病性疾病，二者之間可能存在共同的病理生理學機制。目前，對于認知功能障礙的有效預防關鍵在于早期診斷、干預以及可控因素的管理，以減少發生認知功能障礙的風險。明確高危因素并加以控制和管理是認知功能障礙防控的重要研究方向。老年糖尿病人群作為認知功能障礙的高危人群，識別和預測我國老年糖尿病人群認知功能障礙發生的風險因素，對于發現認知功能障礙的預防新靶點、改善病人預后及實現健康老齡化等均具有非常重要的意義。流行病學研究發現，心血管疾病、特定的血管生物標志物和危險因素，如高收縮壓（SBP）、心臟病、腦卒中或心血管疾病、高膽固醇、血脂異常、纖維蛋白原水平、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）[3,8-11]、飲食、吸煙、飲酒和體力活動減少[12-14]等，以及年齡、性別、教育水平、婚姻狀況、共同居住者、收入[15-16]、日常生活能力（ADL）[17-18]、社會參與[19-20]、心理因素[21-22]等均與認知功能障礙的預后密切相關。本研究回顧性分析4 860 例老年糖尿病病人的相關風險指標水平，構建老年糖尿病人群認知功能障礙發生風險的整合式預測模型，并探討其對預測認知功能障礙發生風險的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究的人群來自中國健康與退休前瞻性隊列研究(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)。CHARLS 是 由 北 京 大 學 國家發展研究院主持、北京大學中國社會科學調查中心與北京大學團委共同執行的跨學科調查項目。CHARLS 家戶問卷包括以下幾方面內容：①基本信息；②家庭結構及親屬間在金錢、時間方面的轉移支付；③健康狀況、身體功能限制和認知能力；④醫療保健與保險；⑤工作、退休和養老；⑥收入、支出及資產情況。其中，CHARLS 問卷采集了多維度的自評健康信息，如醫生是否告訴過你有某種疾病、基本日常活動、需要輔助工具的日常活動和生理機能等信息；此外，CHARLS 還對受訪對象進行體檢和血標本檢查，其中包括11 項體檢指標[如SBP、舒張壓（DBP）、呼吸功能、握力、平衡能力、步行速度、重復從椅子站起的時間測試、身高、手臂長度、膝高、體重、體質指數（BMI）、腰圍]，血液分析指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）、Cys-C、hs-CRP 等。

1.2 研究對象 選取CHARLS 數據中2015 年的調研數據共4 860 例老年糖尿病病人作為本研究的研究對象。納入標準：研究期間被醫生告知患有糖尿病；研究期間血壓數據完整；研究期間認知功能評分資料完整。排除標準：TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、尿酸（UA）、Cys-C 數值缺失者；2015 年采血前存在認知功能障礙者；標準差、極差判定為異常者（異常值定義為＜1%或＞99%的數據）。

1.3 認知功能測量 CHARLS 通過標準認知調查問卷測量視覺空間能力、情節記憶及定向力和注意力。這3 個方面能力分別通過畫圖測試、詞匯回憶和電話篩查認知測試(TICS-10)進行評估。為了與既往研究保持一致，對這3 項測試的得分求和后作為總體認知功能評分。總體認知功能得分0～21 分。量表得分越高提示認知功能越好。①畫圖測試：出示兩個相互交叉的五邊形，要求受試者畫出一個相似的圖案，能畫出相似圖案計1 分，不能畫出計0 分。畫圖測試用于評估視覺空間能力。②詞匯回憶：該測試分為即時回憶測試和延遲回憶測試兩部分。研究對象在聽完10 個隨機詞語之后，被要求立即盡可能多地回憶所聽到的詞語。4～10 min 后，研究對象被要求再回憶一次之前聽到的詞匯。在每次測試中，每正確回憶1 個詞匯計1 分。得分越高說明記憶能力越強。兩次測試的平均得分為詞匯回憶得分的總分，反映情節記憶能力。③TICS-10：該測試共有10 項問題，包括回答100 連續5 次減去7 的得分以及日期、星期和季節等。該測試主要用于評估定向力、計算力和注意力。得分0～10 分。

由于本研究的調查對象是45 歲及以上的中老年人，年齡跨度較大，教育程度差別較大，需根據不同年齡、教育程度和性別調整認知功能障礙的劃分界值，以最大限度地控制可能存在的偏倚。參考以往研究[23]，本研究采用年齡（45～59歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲）、教育（是否接受過正規教育）、性別（男性、女性）調整后的標準認知調查問卷得分進行評定，若某受試對象量表得分小于相應性別教育年齡組別的均值減去1.5 倍標準差，則判定該受試對象為認知功能障礙。

1.4 統計學處理 使用EpiData 3.1 中文版錄入數據，用SPSS 25.0 軟件和MedCalc 軟件對數據進行統計描述和分析。定性資料用頻數、百分比（%）表示，定量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用K-S 檢驗和Levene 檢驗分別對定量資料的正態性和方差齊性進行分析，正態分布且方差齊的定量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-WhitneyU檢驗。采用單因素分析及Logistic 回歸分析評估認知功能障礙的心血管風險因素并構建模型；所得模型的擬合度情況采用Hosmer-Lemeshow 檢驗。模型對預后的判斷價值采用GraphPad Prism 9.3.0 繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線，通過曲線下面積(area under the curve,AUC)比較不同心血管風險指標對認知功能障礙的診斷點及評價模型預測結果。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響老年糖尿病病人發生認知功能障礙的單因素分析 本研究共收集4 860 例老年糖尿病病人的信息，年齡60～101 歲；男2 462 例，女2 398 例；認知功能得分最低0 分，最高21 分。單因素分析結果顯示，有認知功能障礙組和無認知功能障礙組TC、TG、LDL-C、hs-CRP 方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。有認知功能障礙組和無認知功能障礙組年齡、性別、婚姻狀態、教育水平、吸煙、飲酒、睡眠、15 歲以前的身體狀況、高血壓病史、血脂異常病史，以及平均SBP、平均DBP、BMI、腰圍、血紅蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、HDL-C、UA、Cys-C 相比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響老年糖尿病病人發生認知功能障礙的單因素分析

（續表）

2.2 構建認知功能障礙的風險預測模型

2.2.1 初步篩選擬進入Logistic 回歸分析的變量 根據單因素分析結果，選擇有統計學意義的年齡、性別、婚姻狀態、教育水平、吸煙、飲酒、睡眠、15 歲以前的身體狀況、高血壓病史、血脂異常病史，以及平均SBP、平均DBP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、HDL-C、UA、Cys-C。有認知功能障礙和無認知功能障礙為病人結局，利用MedCalc 軟件中的繪制ROC 曲線功能，取得上述20 個變量預測認知功能障礙預后的最佳截斷值及Youden指數，見表2。

表2 預測老年糖尿病人群認知功能預后的20 個變量的最佳截斷值及Youden 指數

2.2.2 運用Logistic 回歸分析建立預測模型 根據表2中所得的截斷值將20 個連續變量轉變為二分類變量，其中，年齡≤70.050 歲=0，年齡＞70.050 歲=1；性別，男性=0，女性=1；婚姻狀態，已婚與配偶同住=0，已婚分居或離異、喪偶、從未結婚或未婚同居=1；未受過教育=0，受過教育=1；不吸煙=0，吸煙=1；不飲酒=0，飲酒=1；過去1個月平均每晚睡眠時間≤4 h=0，＞4 h=1；15 歲之前的身體狀況極好/很好/一般/好=0，不好=1；無高血壓病史=0，有=1；無血脂異常病史=0，有=1；平均SBP≤128.333 mmHg=0，＞128.333 mmHg=1；平 均DBP≤69.000 mmHg=0，＞69.000 mmHg=1；BMI≤21.784 kg/m2=0，＞21.784 kg/m2=1；腰圍≤83.800 cm=0，＞83.800 cm=1；Hb≤135.100 g/L=0，＞135.100 g/L=1；BUN≤6.083 mmol/L=0，＞6.083 mmol/L=1；Cr≤63.100 μmol/L=0，＞63.100 μmol/L=1；HDL-C≤1.368 mmol/L=0，＞1.368 mmol/L=1；UA≤249.816 μmol/L=0，＞249.816 μmol/L=1；Cys-C≤0.970 mg/L=0，＞0.970 mg/L=1，進行Logistic 回歸分析，采用進入法，建立預測模型。參數估計及檢驗結果見表3。模型納入的自變量中有16 個自變量（年齡、性別、婚姻狀態、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SBP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、Cys-C）有統計學意義（P＜0.05），所得預測模型經Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗,χ2=8.400，P=0.395。可得Logistic 回歸方程為：Logit(P)=-0.303-0.237×年齡-0.291×性別-0.314×婚姻狀態+0.211×是否吸煙+0.332×是否飲酒+0.445×睡眠+0.161×15 歲之前的身體狀況+0.330×有無高血壓病史-0.462×有無血脂異常病史-0.362×平均SBP+0.288×BMI+0.351× 腰 圍 +0.268×Hb-0.203×BUN+0.307×Cr-0.499×Cys-C。

表3 老年糖尿病人群認知功能障礙的風險預測模型

2.3 認知功能障礙的風險預測模型診斷價值 將進入以上預測模型的年齡、性別、婚姻狀態、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SBP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、Cys-C 這16 個變量在建立Logistic 回歸模型時輸出聯合診斷的新變量預測概率PRE_1 來繪制整合式預測模型的ROC 曲線圖，見圖1。其曲線AUC為0.687，95%CI（0.674，0.700），AUC＞0.500，且95%CI 均超過0.500，提示上述指標均能有效預測認知功能障礙的發生。

圖1 老年糖尿病人群認知功能障礙風險整合式預測模型的預測價值

3 討論

3.1 我國老年糖尿病人群認知功能障礙的風險預測模型分析 本研究顯示，所得我國老年糖尿病人群認知功能障礙的風險預測模型納入的自變量中，是否吸煙、是否喝酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、BMI、腰圍、Hb、Cr 的風險預測要大于年齡、性別、婚姻狀態、有無血脂異常病史、平均SBP、BUN、Cys-C 對認知功能障礙的風險預測，但均對認知功能障礙風險具有一定預測作用。根據各變量的最佳截斷值，年齡＞70.050 歲的老年糖尿病人認知功能障礙的發生風險較年齡≤70.050 歲的老年糖尿病人風險增加了0.789 倍。Glisky 等[24]研究已發現，年齡和認知功能之間存在負相關關系，隨著年齡增長，認知功能呈逐漸下降趨勢。本研究女性糖尿病人認知功能障礙的發生風險較男性風險增加了0.748 倍。有研究發現，女性老年人的認知功能得分低于男性老年人，且認知功能受損更嚴重[25]。本研究顯示，吸煙和飲酒的老年糖尿病病人認知功能障礙的發生風險是不吸煙、不飲酒者的1.235 倍、1.394 倍。但由于個體接觸香煙和酒精的程度不同，且吸煙、飲酒和鍛煉等生活方式很容易發生改變，因此吸煙和飲酒對認知功能損害的機制需要進一步研究。有研究指出，早期心血管危險因素將會增加中、晚年發生認知障礙的風險，提示生命早期的身體狀況對于中晚年認知功能障礙的發生具有重要預測價值，身體狀況、睡眠、收入、教育水平和婚姻狀態等均與認知障礙顯著相關[26]。本研究結果也提示，15 歲之前的身體狀況不好、過去1 個月平均每晚睡眠時間＞4 h的老年糖尿病人認知功能障礙的發生風險是身體狀況好、過去1 個月平均每晚睡眠時間≤4 h 者風險的1.174 倍、1.560 倍。有研究指出，與家人共同生活的老年人比養老院的老年人認知功能更高，提示家庭生活的和諧幸福對于認知功能障礙的預防具有一定作用[27]。本研究結果也提示，已婚分居或離異、喪偶、從未結婚或未婚同居的老年糖尿病人認知功能障礙的發生風險較已婚與配偶同住者風險增加了0.730 倍。本研究有高血壓病史及有血脂異常病史的老年糖尿病人認知功能障礙的發生風險是無相關病史者風險的1.390 倍、0.630 倍。一項對成人的9 年隨訪研究發現，所有調查對象的心血管風險得分為0.02～0.55（0.16±0.08）分。與低三分位相比，較高的風險評分與較低的全智商(FIQ)[β=0.094,95%CI(0.181,0.007)]和言語智商(VIQ)[β=0.100,95%CI(0.192,0.007)]相關。其中在女性中，較高的風險得分與較低的FIQ[β=0.263,95%(CI0.462,0.065)]和VIQ[β=0.268,95%CI(0.478,0.057)]之間有更顯著的關聯。提示較高的心血管風險負擔增加了認知障礙的發生風險，并隨著時間的推移加速其進展[3]。

根據本研究結果，平均SBP＞128.333 mmHg 的老年糖尿病病人認知功能障礙的發生風險是平均SBP≤128.333 mmHg 的 老 年 人 風 險 的0.697 倍；BMI＞21.784 kg/m2、腰圍＞83.800 cm 的老年糖尿病病人認知功能障礙的發生風險是BMI≤21.784 kg/m2、腰圍≤83.800 cm 的 老 年 人 風 險 的1.334 倍、1.421 倍；Hb＞135.100 g/L、BUN＞6.083 mmol/L 的老年糖尿病病人認知功能障礙的發生風險是Hb≤135.100 g/L、BUN≤6.083 mmol/L的老年人風險的1.308倍、0.816倍；Cr＞63.100 μmol/L、Cys-C＞0.970 mg/L 的老年糖尿病病人認知功能障礙的發生風險較Cr≤63.100 μmol/L、Cys-C≤0.970 mg/L的老年人風險分別增加了1.360倍、0.607 倍。提示對于老年糖尿病人群應注意定期監測相關指標，有助于認知功能障礙的診斷和預防。目前的證據表明，心血管疾病可能是癡呆的病理生理基礎。常見的心血管危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙和肥胖，這些因素與白質改變，特別是白質高強度(WMH)有關。也有研究表明，更高的心血管風險負擔與認知改變相關，而白質高強度在這種關聯中起到中介作用[26]。研究提示、LDL-C、BUN 等被認為是腦血管疾病危險因素，獨立參與心血管疾病的發病過程，并能夠加速認知病程進展。研究顯示，平均動脈壓(MAP)、SBP、DBP、（PP）、hs-CRP、血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbAlc、BMI、BUN 等均分別單獨與認知功能下降相關，與認知能力存在非線性關系。改善腦血管疾病危險因素有助于降低認知障礙發生風險，維持認知功能[3,21,23,28]。

3.2 老年糖尿病人群整合式預測模型對認知功能障礙的預測 本研究顯示，整合了年齡、性別、婚姻狀態、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SBP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、Cys-C 的整合式預測模型對老年糖尿病人群認知功能障礙的發生風險具有一定預測價值[AUC=0.687,95%CI（0.674,0.700）,P＜0.001],較單獨應用每個預測變量對老年糖尿病人群的認知功能障礙預后進行判斷更具優勢，AUC＞0.500，且95%CI 均超過0.500，提示整合式預測模型能有效預測我國老年糖尿病人群認知功能障礙的發生，可以更好地識別和預測我國老年糖尿病人群認知功能障礙發生的心血管指標風險，有助于發現老年糖尿病人群認知功能障礙的預防新靶點、改善病人預后及實現健康老齡化。本研究結果提示，對于老年糖尿病病人的健康管理，需要與認知功能障礙的預防緊密結合，糖尿病與認知功能障礙是一組高共病性疾病，糖尿病患病風險與認知能力下降之間存在潛在因果關系，二者的健康管理需要緊密結合進行。一項5.5 年的隨訪研究顯示，患有糖尿病者比沒有糖尿病者發生AD 的風險增加了65%[HR=1.65,95%CI（1.10，2.47）]。糖尿病與更低的整體認知功能、視覺記憶、工作記憶有關，糖尿病與44%的感知速度下降有關。糖尿病與AD 發生風險增加有關，并顯著影響病人的認知功能[5]。5.5 年的隨訪研究顯示，綜合智力得分(General Intelligence Score，GIS)最低類別的病人是GIS 最高類別的病人患糖尿病風險的2.6 倍。多變量分析中，GIS 最低類別的人群比GIS最高類別的人群發生糖尿病的風險高2.1 倍[RR=2.1，95%CI（1.5，3.1)，P＜0.001]，表明糖尿病患病風險與認知能力下降之間存在潛在因果關系[29]。一項3.25年的隨訪研究顯示，認知能力評分可預測需要醫療協助的嚴重低血糖（HMA)首次發作[RR=1.13，95%CI(1.08，1.18)]。20 個月隨訪期間的認知能力下降增加了2 型糖尿病病人發生嚴重低血糖的風險(P交互=0.037)[30]。提示在評估和指導病人進行糖尿病自我管理時，應充分考慮病人的認知功能狀況。