養心氏片治療慢性心力衰竭臨床療效及安全性的Meta分析

譚玉培，邢文龍，劉紅旭，連妍潔，張赫怡

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)指各種原因造成心臟結構和(或)功能異常改變，導致心室射血和(或)充盈功能障礙，從而引起以疲乏無力、呼吸困難和液體潴留(肺淤血、體循環淤血及外周水腫)為主要表現的一組復雜臨床綜合征[1]。陳可冀等[2]在《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》中強調，在西醫治療基礎上聯合中醫治療可改善CHF病人臨床癥狀和生活質量，維持心功能，降低再住院率。近年來西醫聯合中藥治療CHF的研究日益增多，且隨著中醫藥對CHF治療的不斷探索，中醫學者已積累了豐富的臨床經驗，取得了一定的臨床療效。養心氏片由上海醫藥集團青島國風藥業股份有限公司研制生產，是具有獨立知識產權的中成藥制劑(國藥準字Z37021102)，收錄于《中華人民共和國藥典》(2015年版)，但關于其臨床治療的有效性和安全性系統評價較少[3]。本研究旨在系統評價養心氏片治療CHF的有效性和安全性，以期為中醫藥治療CHF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本Meta分析嚴格按照系統綜述和Meta分析優先報告的條目PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)建議進行，文獻檢索和篩查方案為預先制定。本研究對公開發表的中英文研究進行檢索。檢索中國知網全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、China Biology Medicine Disc(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science及the Cochrane Library，檢索時間為建庫至2021年3月23日。根據Cochrane系統評價的PICOS原則制定納入標準，研究對象(P，paticipation)：慢性心力衰竭病人；試驗組(I，intervention)：養心氏片+西醫基礎治療；對照組(C，control)：西醫基礎治療；結局指標(O，outcome)：總有效率、心力衰竭指標、心臟超聲指標、明尼蘇達心力衰竭生活質量評分、中醫證候積分、不良反應；研究類型(S，study)：隨機對照試驗。進一步以“慢性心力衰竭”“心力衰竭”“慢性心衰”“心衰”“心功能不全”“養心氏片”“臨床研究”“隨機對照試驗”為中文檢索詞，以不同的組合方式進行檢索；由于英文文獻數量較少，為了保證查全率，檢索詞為：“Yangxinshi”“heart failure”“chronic heart failure”“cardiac failure”“HF”“randomized controlled trial”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 口服養心氏片治療CHF的臨床隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為CHF的病人。

1.2.3 干預措施 試驗組干預措施為口服養心氏片，加用西醫基礎治療；對照組干預措施為常規西醫基礎治療。

1.2.4 質量評價標準 根據Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3統計軟件做出風險偏倚評估表，對篩選文獻進行質量評價，包括Risk of Bias(ROB)表、改良Jadad量表。

1.3 排除標準 文中數據前后明顯不一致；臨床數據或重要資料缺失，聯系原作者未能提供全面信息，無法進行數據分析的文獻；重復發表的文獻。

1.4 診斷標準 各文獻中的病人診斷及治療情況均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]。

1.5 資料提取 由2名研究者根據納入、排除標準進行文獻篩選，按照預先制定的數據提取表格獨立完成，并交叉核對，如果存在分歧，便與第3位研究者通過討論協商一致解決，提取的資料主要包括研究者信息(姓名、發表時間)、研究信息(樣本量、年齡、診斷、干預措施、療程、隨機方案、分配隱藏、盲法、脫落、失訪、結局指標)。

1.6 統計學處理 根據“隨機對照臨床試驗的Meta分析規范報告”的要求，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行統計分析。所納入文獻均以總有效率、B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、6 min步行試驗(6 minute walking test，6MWT)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心搏量(stroke volume，SV)作為本研究的分析數據，定性資料用相對危險度(RR)及其95%置信區間(95%CI)描述，定量資料用均方差(MD)及95%CI描述。

若異質性檢驗結果為P>0.10時，多項研究的異質性無統計學意義；若P≤0.10，多項研究的異質性有統計學意義。通過I2來分析各研究間的異質性，當I2≤25%時，異質性較小，采用固定效應模型；當 25%75%，則認為有高度異質性，不進行效應量合并，對其進行描述性分析，并通過亞組分析和回歸分析，盡量找出異質性來源[5]。當納入文獻數量≥10篇時，繪制倒漏斗圖分析納入研究發表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略獲得168篇文獻，經瀏覽題目和摘要，排除重復文獻并進行初篩后，獲得文獻29篇。通過閱讀全文，排除19篇文獻，最終納入10篇進行分析。文獻的檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入10項研究，涉及病人899例，養心氏片聯合西醫基礎治療組(試驗組)453例，西醫基礎治療組(對照組)446例，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學質量評價

2.3.1 ROB表 隨機序列生成：4項研究[6，9-10，13]采用隨機數字表法，評價為低偏倚風險，1項研究[12]采用抽簽法，評價為不清楚，其余5項研究[7-8，11，14-15]僅提到“隨機”二字；隨機序列隱藏：10項RCTs均未報告隨機序列的隱藏，評價為偏倚風險不清楚；受試者及研究人員盲法：10項RCTs均未報告受試者及研究人員盲法，評價為偏倚風險不清楚；結局評價者盲法：10項RCTs均未報告結局評價者盲法，評價為偏倚風險不清楚；不完整結局數據：所有研究結果數據與入組數據一致，故偏倚風險為低風險；選擇性結局報告：所有研究報告結果的結局與報告方法學中提及的結局前后結局一致，評價為低偏倚風險；其他偏倚：10項RCTs均未報告其他偏倚，評價為偏倚風險不清楚。詳見圖2。

圖2 偏倚風險比例圖

2.3.2 改良Jadad量表 隨機序列的產生：恰當(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(-0分)；隨機化隱藏：恰當(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(-0分)；盲法：恰當(-2分)、不清楚(-1分)、不恰當(-0分)；退出與失訪：有(-1分)、無(-0分)。按照改良Jadad量表得分評價納入研究的方法學質量，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。詳見表2。

表2 改良Jadad量表評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 4項研究[10-12，15]報道了總有效率，各研究異質性較小(P=0.42，I2=0%)，選用固定效應模型。分析結果顯示：試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.41，95%CI(1.25，1.59)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 BNP 3項研究[10-11，13]報道了BNP，各研究異質性較小(P=0.66，I2=0%)，選用固定效應模型。分析結果顯示：試驗組BNP水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-105.65，95%CI(-148.18，-63.12)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4.3 6MWT 4項研究[6，8，11-12]報道了6MWT，各研究異質性較大(P=0.09，I2=54%)，選用隨機效應模型。分析結果顯示：試驗組6MWT優于對照組，差異有統計學意義[MD=34.33，95%CI(18.72，49.93)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組6MWT比較的森林圖

2.4.4 LVEF 10項研究[6-15]報道了LVEF，各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=92%)，不建議合并，通過敏感性分析，異質性未見明顯降低，為了進一步尋找異質性來源，將各項研究的樣本量、年齡、病程、治療療程、心力衰竭分級作為自變量進行亞組分析，異質性結果均未見明顯改變，故只進行描述性統計分析。單項研究結果均顯示，試驗組提高LVEF更優，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見圖6。

圖6 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.5 SV 4項研究[7-9，11]報道了SV，各研究異質性較大(P=0.09，I2=54%)，選用隨機效應模型分析。結果顯示：試驗組增加SV容量更優，差異有統計學意義[MD=6.77，95%CI(3.10，10.43)，P=0.000 3]。詳見圖7。

圖7 兩組SV比較的森林圖

2.4.6 不良反應 2項研究[6，10]報道了不良反應，其中1項研究[6]報道兩組病人無嚴重不良反應；1項研究[10]報道兩組未發生不良反應；其余研究均未報告不良反應。

3 討 論

養心氏片源于山東中醫藥大學內科學教授、首批全國名老中醫周次清的臨床經驗，由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成。方中人參、黃芪為君藥，補益心脾、氣血雙調；黨參、靈芝、葛根、當歸共為臣藥，增強君藥健脾益氣、生津養血、化瘀通脈、丹參、山楂和延胡索為臣藥，養血活血、祛瘀化濁；淫羊藿、地黃、黃連共為佐藥，淫羊藿與地黃調補陰陽，與黃連合用可滋陰降火，且制方中諸藥溫燥傷陰之弊；甘草益氣通脈、緩急止痛，調和諸藥，為方中使藥，諸藥配伍可益氣溫陽、活血通絡，標本兼治，對CHF氣虛為本、血瘀為標有針對性療效[16]。現代藥理研究顯示，養心氏片能抑制CHF大鼠心肌細胞凋亡、延緩心室重構[17]；保護心肌缺血損傷，使心肌細胞免受自由基損傷[18-19]；促進心肌能量生成、儲備，加強心肌收縮能力[20]；可提高心肌梗死后心力衰竭小鼠的LVEF，改善心臟功能，減少室性心律失常，改善預后[21]。

本研究通過Meta分析發現，與西醫基礎治療相比，養心氏片聯合西醫基礎治療可提高臨床總有效率，降低BNP水平，改善6MWT距離，提高SV，差異均有統計學意義，口服中藥未增加不良反應，療效及安全性較好。但本研究仍存在一定的局限性：所納入研究絕大部分為非目標導向的樣本量、相對較低質量的研究，僅有4篇研究表明隨機方法為隨機數字表，其他研究未指出具體隨機方法或采用不恰當的隨機方法，均未闡明是否實施分配隱藏及盲法；由于檢索范圍僅限于公開發表的中、英文文獻，未將灰色文獻及其他語言的文獻納入研究，可能存在偏倚；研究周期可能對結局產生影響，本研究未統一養心氏片治療的觀察時間、用藥頻次和藥量，可能會對研究結論產生影響；盡管6MWT等相關數據可直觀反映結果，但是所納入的文獻中并未對病人心力衰竭分級等進行分層，評分方面可能帶有一定的主觀性，因而會導致本研究的相關數據不完全具有精確客觀性。

綜上所述，養心氏片聯合西醫基礎治療CHF療效明顯，不良反應較少，安全性良好。通過Meta分析聯合了養心氏片治療CHF的RCTs，在一定程度上克服了單個試驗樣本量小的缺點，提高了統計檢驗的效能，為養心氏片在CHF的臨床應用提供了較好的依據。但現有的研究還不夠完善，期待將來有更多高質量多中心、隨機、雙盲對照的臨床試驗，并嚴格按照研究方案實施，對隨機方案的產生、分配隱藏、盲法、結局指標、不良反應、隨訪等進行詳細的報告，以期更好地服務臨床。