北京農村地區阿爾茨海默病影響因素及臨床特征的橫斷面研究

譚展飛，裴 卉，劉建勛，王志勇，楊 洋，曹 宇，李澤惠，暢蘇瑞，劉南陽，馬麗娜，李 浩，3

隨著人口老齡化，全球每年約有770萬例新發癡呆病人，預計到2050年，將有1.31億例癡呆病人[1]。癡呆已成為全球嚴重的公共衛生負擔，對老年人的身心健康和生活質量產生重大影響[2]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種神經退行性疾病，是老年癡呆的主要臨床類型，以記憶力減退、認知功能障礙和精神行為異常為主要表現[3]。阿爾茨海默病是由多因素、多病理途徑導致的復雜病癥，病因和發病機制尚不清楚。目前，尚無特異性的早期診斷方法，尤其在致病性血管因素存在的情況下，阿爾茨海默病表現為混合性癡呆，難以區分原發病因，使早期診斷復雜化并延遲了最佳治療時機，且目前沒有有效的預防性治療方案和控制措施[4]。探索有效的預防措施來控制阿爾茨海默病的發病并延緩其進展是醫學界急需解決的問題[5]。既往對阿爾茨海默病的研究主要集中在城市地區，缺乏針對農村地區的阿爾茨海默病研究資料。本研究旨在探討北京農村地區阿爾茨海默病的影響因素和認知功能特點，為該病的鑒別診斷、預防和控制提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 于2018年6月—2018年11月在北京市延慶區井莊鎮社區衛生服務中心、沈家營鎮社區衛生服務中心、海淀區香山街道及溫泉鎮社區衛生服務中心開展流行病學調查。受訪者要求在調查區域居住超過 30 年；年齡45～85 歲；同意參加并簽署知情同意書。共招募3 172人，剔除不符合規范的量表1 116份，收回有效問卷2 056份。其中根據診斷標準共納入阿爾茨海默病組受試者573人，非認知功能障礙(non cognitive impairment，NCI)組受試者213人。

1.2 診斷標準 癡呆的診斷標準基于第4版精神疾病診斷和統計手冊(DSM-Ⅳ)[6]。阿爾茨海默病的診斷標準基于美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協會診斷指南編寫組(NIN-AA)2011 年最新修訂的阿爾茨海默病診斷標準[7]。非認知功能障礙者無認知障礙的主訴及客觀證據，簡易精神狀態檢查量表(MMSE)測評得分符合正常標準者(文盲>17 分，小學>20 分，初中及以上>24分)[8]。

1.3 研究方法 采用橫斷面調查設計和便利抽樣發放問卷。根據相關文獻、德爾菲法和本次調查的目的，結合調查區老年人的實際情況，依據問卷設計原則和要求編制調查問卷。通過預調查對問卷的完整性、合理性和可操作性進行評價。經專家咨詢后，最終確定了問卷的修訂和改進版本。問卷內容：①一般信息，包括姓名、性別、年齡、職業、婚姻狀況、受教育程度、吸煙和飲酒習慣、運動狀況、血壓、血糖和體質指數(BMI)；②病史，包括家族疾病史和個人既往病史；③飲食狀況表；④神經心理量表MMSE、中文北京版蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[9]。由2名具有副高及以上職稱的專家指導，15名老年醫學專業碩士、博士生接受統一培訓后擔任調查員。對完成的問卷進行系統審查，驗證可靠性后進行統計分析。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 與非認知功能障礙組比較，阿爾茨海默病組年齡較高，高中及以上學歷者占比較低，從事體力工作者較多，未婚、喪偶或離異者占比較高，有午休習慣者占比較低，缺乏中醫保健知識者較多，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

(續表)

2.2 兩組病史及心腦血管危險因素比較 與非認知功能障礙組比較，阿爾茨海默病組高血壓家族史、高脂血癥家族史、糖尿病家族史、癌癥家族史者占比較低，差異均有統計學意義(P<0.05)；既往高血壓史者占比較高、腦血管疾病史者占比較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病史及心腦血管危險因素比較 單位：例(%)

2.3 兩組飲食起居情況比較 與非認知功能障礙組比較，阿爾茨海默病組每天食用水果者、飲食葷素者占比較低，差異均有統計學意義(P<0.05)；阿爾茨海默病組食用深海魚等富含二十二碳六烯酸(DHA)食物、喝咖啡及飲茶者較少，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 阿爾茨海默病、非認知功能障礙組病人飲食起居情況比較 單位：例(%)

2.4 兩組認知功能測評結果比較

2.4.1 兩組MMSE量表評分比較 阿爾茨海默病組MMSE量表各評分項目得分均低于非認知功能障礙組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。阿爾茨海默病組根據MMSE、MoCA量表總分分為3組：重度癡呆組0～10分(12例)、中度癡呆組11～20分(216例)、輕度癡呆組≥21分(345例)。與重度癡呆組比較，中度癡呆組定向力、記憶力、注意力與計算力、命名能力、閱讀能力、語言能力評分較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 兩組MMSE量表評分比較(±s) 單位：分

表5 不同認知障礙程度病人MMSE量表評分比較(±s) 單位：分

2.4.2 兩組MoCA量表評分比較 阿爾茨海默病MoCA量表各項目評分均低于非認知功能障礙組(P<0.05)。病組輕度癡呆組、中度癡呆組、重度癡呆組MoCA量表評分依次遞減，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6、表7。

表6 阿爾茨海默病、非認知功能障礙組病人MoCA量表評分比較(±s) 單位：分

表7 不同認知障礙程度阿爾茨海默病病人MoCA評分比較(±s) 單位：分

2.5 阿爾茨海默病危險因素的單因素Logistic回歸分析 將阿爾茨海默病(無阿爾茨海默病=0，有阿爾茨海默病=1)作為因變量，將性別、年齡、BMI、婚姻狀況等作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、職業、文化程度、中醫保健觀念、高血壓家族史、腦血管病史、吃水果頻率、飲食習慣、深海魚等食用頻率、喝咖啡頻率和飲茶習慣等為阿爾茨海默病的危險因素(P<0.001)。婚姻狀況、午休習慣、高脂血癥家族史、糖尿病家族史、癌癥家族史、高血壓病史與阿爾茨海默病也有關(P<0.05)。剔除P>0.05的變量，其余變量進行多因素Logistic回歸分析。

2.6 阿爾茨海默病一般資料的多因素Logistic回歸分析 基于單因素Logistic回歸分析結果，將年齡、婚姻狀況、職業、文化程度、午休習慣、中醫保健觀念等因素作為作為自變量，以是否患有阿爾茨海默病(無阿爾茨海默病=0，有阿爾茨海默病=1)作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，在控制其他因素的情況下，年齡每增加1歲，發生阿爾茨海默病的概率是上一年的1.075倍。腦力勞動者患阿爾茨海默病的概率僅為體力勞動者的0.336倍。文盲患阿爾茨海默病的概率是大學及以上學歷者的14.736倍。小學學歷者患阿爾茨海默病的概率是大學及以上學歷者的5.429倍。初中學歷者患阿爾茨海默病的概率是大學及以上學歷者的4.515倍。高中學歷者患阿爾茨海默病的概率是大學及以上學歷者的2.341倍。有伴侶者患阿爾茨海默病的概率為未婚、離異或喪偶者的0.358倍。有午休習慣者患阿爾茨海默病的可能性是無午休習慣者的0.554倍。詳見表8。

表8 一般資料對阿爾茨海默病影響的多因素 Logistic 回歸分析

2.7 阿爾茨海默病心腦血管危險因素的多因素Logistic回歸分析 根據單因素Logistic回歸分析結果，將高血壓家族史、高脂血癥家族史、糖尿病家族史、癌癥家族史、高血壓病史、腦血管病史等因素作為自變量，阿爾茨海默病(無阿爾茨海默病=0，有阿爾茨海默病=1)作為因變量，經逐步回歸分析，當控制其他因素時，有高血壓家族史者患阿爾茨海默病的概率是無家族史者的0.295倍。有高血壓既往史者患阿爾茨海默病的概率是無高血壓既往史者的2.499倍。有腦血管病史者患阿爾茨海默病的概率是無腦血管病史者的0.037倍。詳見表9。

表9 心腦血管病史對阿爾茨海默病影響的多因素Logistic回歸分析

2.8 阿爾茨海默病飲食起居因素的多因素Logistic回歸分析 基于單因素Logistic回歸分析結果，在多因素Logistic回歸分析中，把吃水果頻率、飲食習慣、深海魚食用頻率、喝咖啡頻率、飲茶習慣等因素作為自變量，阿爾茨海默病(無阿爾茨海默病=0，有阿爾茨海默病=1)作為因變量，經逐步回歸，分析結果顯示，在控制其他因素的情況下，每日吃水果者患阿爾茨海默病的概率是少于每日1次者的0.339倍。葷素均衡者患阿爾茨海默病的概率僅為素食者的0.368倍。深海魚等食用頻率越高，患阿爾茨海默病的概率越低。有喝茶習慣者患阿爾茨海默病的概率是無喝茶習慣者的0.554倍。詳見表10。

表10 飲食習慣對阿爾茨海默病影響的多因素 Logistic 回歸分析

3 討 論

飲食、運動、認知訓練和血管風險監測相結合，可以預防認知能力下降和改善阿爾茨海默病病人晚年生活質量[10-11]。本研究在北京的農村地區進行，與居住在城市的老年人比較，農村老年人更多地參加戶外勞作。由于醫療資源短缺和缺乏慢性病預防保健知識，農村居民往往無法良好地控制高血壓、糖尿病等慢性病。這些慢性病可引起血管內皮功能障礙、炎癥反應、氧化應激、血腦屏障損傷等變化，使得神經血管單元受損或腦血流調節受損，導致認知功能障礙，影響阿爾茨海默病的發生發展[12-13]。這也會造成其他與阿爾茨海默病相關的風險因素如炎性因子α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-ACT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素 6(IL-6)等的升高，加重阿爾茨海默病病情[14-15]。血管危險因素對阿爾茨海默病具有不同的潛在影響，可通過腦血管疾病引起海馬損傷誘導其發展[16]。

受教育程度被認為與阿爾茨海默病的發病有因果關系[17]，高學歷可以提高認知功能[18]。教育可以通過不斷刺激大腦的高級皮層，加強神經元連接從而增加抽象思維和邏輯推理能力[19-20]。更高水平的教育可以提高人們的健康素養，促進養成健康的生活方式[21-22]。均衡進食肉類和蔬菜，適量食用深海魚等富含DHA的食物，適量飲用咖啡和茶，這些飲食習慣的改善可以減緩認知功能下降[23-25]。茶多酚可能抑制抗阿爾茨海默病的關鍵靶酶(如β-分泌酶、γ-分泌酶、糖原合成酶激酶-3β和乙酰膽堿酯酶等)，對阿爾茨海默病的預防治療具有重要意義[26-27]。盡管國際飲食模式各不相同，但公認對認知功能有益的飲食的共同特征包括食用大量水果和蔬菜、不飽和脂肪酸、魚和粗糧產品[28]。現今農村居民的飲食水平雖然有所提高，但對合理膳食的認識仍然不足，均衡飲食會對農村地區居民的認知功能保護發揮積極作用。

一項針對中國60歲以上人群癡呆患病率的Meta分析顯示，非在婚(包括喪偶、獨居、離異)人群中，癡呆的患病率是在婚者的2倍，婚姻狀況穩定有利于人們的健康狀態，寡居被認為是癡呆的社會性危險因素[29]。良好的婚姻狀況能夠對大腦提供一定的認知刺激，從而保護大腦的認知功能免受進一步損傷。另外，研究表明雌激素通過調節腦源性神經營養因子(BDNF)在淀粉樣前體蛋白的加工等過程中發揮重要作用，本研究中超過一半的受訪者是絕經后女性，女性患阿爾茨海默病的風險較男性更高[30]。BDNF是神經系統健康的已知因素，其表達減少通常與阿爾茨海默病相關[31]。運動可以增加BDNF水平，為絕經后婦女降低阿爾茨海默病風險提供了一種可行的方法[32]。

研究表明，內側顳葉和海馬與記憶密切相關[33]，近期記憶力和學習新事物能力的顯著下降是阿爾茨海默病的重要臨床表現[34]。延遲回憶是阿爾茨海默病病人認知障礙最早、最敏感的指標，可以有效幫助區分正常衰老、輕度認知障礙(MCI)和阿爾茨海默病[35]。阿爾茨海默病病人大腦中的海馬體明顯受損，導致記憶障礙，主要是情景記憶喪失[36]。本研究中，根據MMSE量表的評分結果，定向力、記憶力、注意力與計算力、命名能力、閱讀能力、語言能力的嚴重下降是中度阿爾茨海默病病情進展為重度的臨床特征。重度阿爾茨海默病病人表現出語義障礙，即在關聯語音中的單詞檢索方面存在明顯缺陷[37]。人們常未能認識到最近的記憶喪失或命名困難是阿爾茨海默病的早期癥狀，因為不熟悉這種疾病，并錯誤地認為這些癥狀是正常衰老過程的一部分。因此，阿爾茨海默病病人及其家屬可能會延遲尋求醫療支持。針對上述情況，應加強宣傳教育，引導病人及其家屬養成良好的生活方式，加強慢性病管理，提高早發現、早預防和早治療的意識[38]。積極調整生活方式，如每日攝入水果，均衡葷素攝入，適量食用深海魚等富含DHA的食物，適量飲茶，良好地控制高血壓等慢性病，可對農村地區阿爾茨海默病病人的預防和治療起到積極作用。