心力衰竭病人睡眠管理的研究進展

王艷平，趙信科，盧玉俊，蔣虎剛，李應東

心力衰竭(HF)是臨床常見的死亡原因，以活動受限、呼吸困難等癥狀為特征，病人常伴有睡眠障礙，全球約650萬例病人有此特征[1]。近70%的穩定性心力衰竭病人存在睡眠障礙，主要包括失眠和睡眠呼吸暫停。其中失眠病人主要表現為睡眠時間短、睡眠連續性差、睡眠潛伏期長[2]。睡眠呼吸紊亂(SBD)包括中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。研究證明，失眠與心血管疾病惡化有關[3]，睡眠不良(難以入睡，難以維持睡眠，無記憶性睡眠)與左心室血流動力學應激相關[4]，后者是心力衰竭發生的關鍵因素[5]。研究報道，健康人群24 h尿兒茶酚胺水平較高與較長的睡眠潛伏期和較低的睡眠效率有關[6]。睡眠碎片化會使交感神經活性增強、腎上腺皮質激素分泌和血壓升高、體重增加[7-8]，這些都會增加左心室的血流動力學障礙。因此，優化睡眠管理對心力衰竭病人具有重要意義。基于這類病人特殊的疾病特性，睡眠管理及助眠藥物選擇也具有一定的特殊性。近年來，隨著對心力衰竭病人睡眠管理及預后相關研究的深入，睡眠管理已成為新的干預方向，進而指導臨床實踐，改善病人的預后。缺血性心臟病，包括心力衰竭，是臨床常見的死亡原因。全球疾病負擔(GBD2016)報告顯示，全球心力衰竭病人約4 000萬例[9]。心力衰竭的發病率在過去幾十年中急劇增加，預計在未來還會繼續上升[9]。近年來的研究提出，心力衰竭、睡眠呼吸紊亂與神經認知障礙(NI)之間存在一定的關系[10]。睡眠障礙的發病機制與睡眠-覺醒周期密切相關，比較公認的機制認為腦干的中縫核、孤束核能誘導睡眠的發生，組成了上行抑制系統，而腦橋背內側被蓋的藍斑頭部神經元的軸突對維持覺醒起作用，腦干網狀結構的頭端有維持清醒必需的神經元[11]。視交叉上核是體內基本的生物鐘，包含了自我維持晝夜節律的振蕩器，可以使內源性的晝夜節律系統和外界的光-暗周期相耦合[12]。丘腦也是參與睡眠與覺醒節律的重要結構之一，包含了誘導睡眠和引導覺醒兩種調節機制[13]。心力衰竭病人的特征性病理改變，如栓塞、心排血量減少、低心排血量，或利尿劑的不當使用可能導致腦損傷，引起神經認知障礙、睡眠障礙[10]。此外，神經系統損傷通常與睡眠呼吸障礙有關[14]。多項研究和綜述已經報道了睡眠呼吸紊亂、神經認知障礙和心力衰竭死亡率增加之間的聯系[15-20]。

1 心力衰竭病人睡眠管理的意義

心力衰竭被定義為一種臨床綜合征，其病機是心臟的結構或功能異常，導致一系列的癥狀和體征。據統計，約2%的成年人和10%以上的老年人均可發生心力衰竭[21-22]。30%～40%的心力衰竭病人出現睡眠呼吸障礙，包括OSA和CSA[23-25]。30%～40%的個體在心力衰竭發作后能存活1年，再次入院和病情惡化的發生率較高[9]。OSA和CSA與心力衰竭預后差相關[22]。OSA主要是由上呼吸道阻塞引起，與體型、休息姿勢相關。CSA是射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)病人中最常見的睡眠呼吸紊亂形式，據報道，25%～40%的HFrEF病人出現CSA[26-27]。CSA的發生是由心排血量下降、交感神經激活和肺淤血引起的[28]。睡眠呼吸紊亂所致的交感神經激活、血管內皮功能障礙、增加血管活性肽的合成，導致高血壓[29-30]。這些情況增加了心力衰竭病人的心血管疾病風險，降低了生活質量。此外，心力衰竭病人合并睡眠呼吸紊亂的死亡率是心力衰竭病人不合并睡眠呼吸紊亂的1.48倍[31]。心力衰竭病人大多為老年人，大多數病人因各種因素，存在失眠現象，這一現象對病人身心皆有損害。歐洲心臟病學會(ESC)指南建議改善心力衰竭病人的生活質量，意味著緩解癥狀和提高幸福感[22]。

2 主要管理方法

2.1 干預性氣道正壓治療 干預性氣道正壓治療是一種物理治療，病人在睡眠期間佩戴鼻氧管或面罩，通過面罩吹入的氣流使氣道保持暢通，從而降低氣道阻塞的風險(阻塞的氣道可通過交感神經激活引起高血壓，并增加內皮功能障礙和血管活性肽的升壓作用)，此方法主要針對睡眠呼吸暫停的睡眠障礙。氣道正壓(PAP)療法包括持續氣道正壓通氣(CPAP)、雙水平正壓通氣(BiPAP)和適應性支持通氣(ASV)。PAP可改善心力衰竭病人的呼吸功能低下、睡眠呼吸紊亂、心功能、血流動力學狀態和生活質量[32-34]。此外，PAP治療可顯著提高患有CSA的心力衰竭病人的生存率，從而有助于改善這些病人的預后[31，34]。ESC指南也建議PAP療法用于心力衰竭病人合并OSA的治療[22]。PAP通過重新打開萎縮的肺泡，增加肺容積，防止外周氣道阻塞，改善氧合和肺順應性；通過減少靜脈回流，進而減少心臟前負荷來改善肺充血[28，35-36]。因此，根據ESC指南[22]，對于呼吸窘迫病人，應考慮PAP治療(建議等級-Ⅱa；證據等級-B)。然而，也有報道不建議對HFrEF合并CSA的病人進行ASV(PAP治療中的一類)。近年來相關文獻報道，在患有CSA的心力衰竭病人中，PAP治療對心力衰竭死亡率的影響尚不確定，不能降低心臟相關死亡率和再住院的風險，但PAP療法對CSA的心力衰竭病人有益，因其可以改善睡眠質量、主觀癥狀和生活質量[37]。

2.2 西藥治療

2.2.1 心力衰竭藥物 心力衰竭病人由于細胞外負荷過重，可能增加了發生呼吸暫停事件的風險。事實上，夜間仰臥位時，上肢、頭面、胸腹的液體分布增加，可能使咽部和上呼吸道收縮，導致OSA[38]。CSA病人的特點是化學感受器反應性增強，由肺內液體超負荷，刺激迷走神經在肺部的感受器，從而促進過度通氣，導致低碳酸血癥[38]。過度換氣使動脈二氧化碳分壓(PaCO2)急劇降低到呼吸暫停閾值以下，導致中樞呼吸減弱[38]。對于心力衰竭的最佳藥物治療可能有助于中和OSA和CSA的某些病理生理機制[10]。利尿劑可減少肺內和外周血管的液體總含量，β-受體阻滯劑減弱交感神經系統的激活作用，血管緊張素轉化酶抑制劑減少心室后負荷，提高排血量[10]。藥物治療的益處在HFpEF中更為明顯[10]。心肺功能的改善，有利于認知功能的提高，心排血量增加，從而優化了腦部供血，減少腦內皮炎癥和慢性血管性腦病。此外，夜間呼吸通氣的改善，使腦組織中的氧氣濃度升高，從而進一步降低炎癥狀態[26-27，39-40]。心力衰竭和睡眠呼吸紊亂的聯合導致神經認知功能的惡化，心力衰竭參與了睡眠呼吸紊亂和神經認知障礙的發病，并決定了原有癥狀的惡化，打破這一惡性循環，有利于臨床治療。其中，對充血性心力衰竭的治療可以降低這些并發癥的嚴重程度，是可行的突破口。研究表明，患有睡眠呼吸紊亂合并HFpEF病人在出院后3個月內，若心功能改善，睡眠呼吸暫停和認知狀態的改善也達到了最佳效果[10]。

2.2.2.2 蘇沃雷生(suvorexant、belsomra) 蘇沃雷生是一種新型的催眠藥，目前已用于治療失眠。食欲素是一種神經肽，維持覺醒狀態。蘇沃雷生可拮抗食欲素，使其在睡眠-覺醒轉換中受到限制，因此，蘇沃雷生在正常生理狀態下，誘導睡眠，并維持睡眠及其質量[46]。與GABA受體激動劑相比，蘇沃雷生對神經精神的不良影響較小[47]。此外，在無心力衰竭的病人中，通常劑量的蘇沃雷生并不影響睡眠呼吸紊亂的嚴重程度[48]。而且蘇沃雷生不影響上呼吸道和中樞呼吸驅動，心力衰竭病人可以安全使用[49]。

2.3 其他非藥物療法 失眠病人在可以耐受的情況下，大多不接受助眠藥物治療，因為這類藥物有藥物依賴性、晨起精神狀態差、頭痛不適、心慌心悸、便秘等副作用。心力衰竭病人由于心理、身體的原因，對藥物的接受度較低。因此，臨床治療還可以考慮行為療法、失眠的認知行為療法等，后者行為干預與認知療法相結合，以調整與睡眠有關的不良認知[50]，這種方法已在治療睡眠障礙和慢性疼痛中體現出較好的應用前景[51-52]。除此以外，對于失眠，中醫學也有其獨特的療效和優勢。

3 小 結

綜上所述，心力衰竭病人多伴隨睡眠問題，睡眠不良會加速心力衰竭的進展，影響病人生活質量。臨床助眠藥物的選擇存在風險，在臨床治療過程中可能對心力衰竭預后有不同程度的影響，因此，對于心力衰竭病人的睡眠管理尤為重要。本研究通過闡述心力衰竭病人睡眠特點及其對預后的影響，明確了心力衰竭病人睡眠管理的重要性及特殊性，并對心力衰竭病人睡眠管理方法、助眠藥物的選擇進行了深入探討。總體而言，心力衰竭病人的睡眠管理需受到重視，盡管新的醫療器械、新藥為伴有睡眠障礙心力衰竭病人的治療提供了新的思路，但是仍有相關問題需要解決。