冠心病病人載脂蛋白B/載脂蛋白A1、胱抑素C、血清膽紅素水平變化及其與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性

付 琳， 王 敏，李 瑾

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)為臨床上常見的心血管系統(tǒng)疾病，病人因冠狀動脈管腔狹窄或閉塞而導致心臟供血不足，從而引起心肌缺氧、缺血或壞死[1]，造成心臟功能障礙或(和)器質性病變。近年來，隨著社會和經(jīng)濟的不斷發(fā)展，生活方式發(fā)生了深刻的變化。特別是隨著人口老齡化和城市化進程的加快，心血管危險因素增加的流行趨勢是顯而易見的，這導致心血管系統(tǒng)疾病的罹患人數(shù)不斷增加[2-3]。且流行病學調查顯示，目前全球每年有730萬人死于缺血性心臟病，在所有疾病中排名第一，占所有疾病的12.8%[4]。特別是在我國，冠心病病人的年增長率為20%，死亡人數(shù)約占所有心臟病的10%～20%[5]，對病人的生命健康以及生存質量造成了嚴重威脅。

研究表明，冠心病是一種多因素疾病，涉及環(huán)境因素和遺傳因素，該病的主要危險因素是年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病及血脂異常等，而越來越多的證據(jù)表明，血脂異常可能是冠心病發(fā)生的主要危險因素，并且在動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生和發(fā)病機制中起著重要作用[6]。載脂蛋白B(ApoB)是低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，在脂質代謝與運輸中發(fā)揮重要作用；載脂蛋白A1(ApoA1)主要在肝臟以及腸道中合成，主要存在于高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)中，主要作用是調節(jié)膽固醇從外周到肝臟的逆向轉運過程，因此，ApoB/ApoA1比值反映的是動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化顆粒之間的平衡[7]。胱抑素C(cystatin C，CysC)可通過調節(jié)動脈血管壁蛋白溶解與抗蛋白溶解，從而參與血管壁基質重構，此外，還可參與炎癥調節(jié)反應，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化[8]。血清膽紅素作為內源性抗氧化劑，可通過保護血管內皮，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[9]。因此，本研究旨在觀察冠心病病人ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平變化。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年3月于山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內科進行診治的冠心病病人208例為觀察組，其中男118例，女90例，年齡33～86(59.86±10.94)歲。另選同期因心絞痛入住我院心內科，且經(jīng)過冠狀動脈血管造影確診為非冠心病的病人123例為對照組，其中男63例，女60例，年齡32～80(60.34±11.31)歲。本研究獲得山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會批準后進行，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①符合臨床冠心病診斷與治療指南中的診斷標準，并經(jīng)冠狀動脈血管造影確診為冠心病[10]；②有典型的心肌梗死或心絞痛癥狀，且無其他相關心臟疾病的證據(jù)；③休息時心電圖有明顯的心肌缺血等典型癥狀，或經(jīng)心電圖平板運動檢測結果為陽性，無其他原因可查；④入組前未采取相應的治療措施干預。

1.3 排除標準 ①嚴重的肝腎功能不全及心力衰竭病人；②嚴重并且未經(jīng)治療的惡性心律失常；③合并惡性腫瘤或嚴重結締組織疾病；④合并肝炎、結核、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征等傳染性疾病；⑤研究期間發(fā)生重大的外傷史或(和)手術史；⑥臨床資料不全者。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料收集 收集所有研究對象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史等一般資料。

1.4.2 實驗室標本采集 所有受試者均于入院次日清晨采集空腹靜脈血，由我院中心實驗室BeckmanLX20全自動生化分析儀測定，包括ApoB、ApoA1、CysC、血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、血糖等指標。

1.5 Gensini評分 所有受試者均于入院后行冠狀動脈造影術，且該檢查由專業(yè)醫(yī)師操作完成，常規(guī)入路途徑為經(jīng)股動脈或橈動脈。且由2名有經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師共同判斷冠狀動脈狹窄程度，根據(jù)冠狀動脈管腔狹窄程度，采用Gensini積分法進行評分，各冠狀動脈血管狹窄程度≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99% 計16分，100%計32分。各病變部位左主干狹窄×5.0；左前降支遠端狹窄×1.0，中段狹窄× 1.5，近端×2.5；第一對角支狹窄×1.0，第二對角支狹窄×0.5；左回旋支遠端和后降支狹窄均×1.0，左回旋支后側支狹窄×0.5，左回旋近段狹窄×2.5；右冠狀動脈后降支及近中遠支狹窄均×1.0。Gensini積分=基本評分×評分系數(shù)。根據(jù)Gensini積分法測定結果將觀察組病人分為輕度狹窄組(Gensini評分<20分，79例)、中度狹窄組(Gensini評分20～50分，70例)、重度狹窄組(Gensini評分>50分，59例)。

2 結 果

2.1 4組一般資料比較 4組年齡、性別、血糖、TC、TG、HDL及LDL比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組飲酒史占比高于對照組，中度狹窄組、重度狹窄組ApoA1明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；輕度狹窄組ApoA1、吸煙史占比高于對照組，重度狹窄組高血壓病史占比、糖尿病史占比、ApoB明顯高于對照組，中度狹窄組ApoB明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組一般資料比較

2.2 4組血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平比較 輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組ApoB/ApoA1比值、CysC水平均高于對照組，且隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組TBIL、DBIL、IBIL水平低于對照組，且隨著冠狀動脈病變嚴重程度增加，病人TBIL、DBIL、IBIL水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平比較(±s)

2.3 相關性分析 分析觀察組Gensini評分與血清ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平的相關性，Spearman相關性分析結果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平與Gensini評分呈正相關(P<0.05)；TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini評分呈負相關(P<0.05)。詳見表3。

表3 Gensini評分與ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素水平的相關性

2.4 冠心病影響因素的Logistic回歸分析 以病人是否患冠心病為因變量(是=1，否=0)，分別以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、血糖、TC、TG、HDL、LDL、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL為自變量，建立二元Logistic回歸模型，進行Logistic回歸分析，結果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC及有飲酒史、糖尿病史均為冠心病發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)，DBIL、IBIL均為冠心病的保護因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 冠心病影響因素的Logistic回歸分析

2.5 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL預測冠心病的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值、CysC、DBIL、IBIL診斷冠心病的曲線下面積(AUC)分別為0.604，0.684，0.700，0.734，0.732，0.721。詳見表5、圖1。

表5 各指標診斷冠心病的ROC曲線

圖1 ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1、CysC、DBIL、IBIL預測冠心病的ROC曲線

3 討 論

冠心病源于各種危險因素引起的冠狀動脈粥樣硬化，從而導致血管狹窄或阻塞，進一步誘發(fā)心肌缺氧甚至梗死[11]。動脈粥樣硬化是一種病理過程，導致心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。動脈粥樣硬化是一個多因素過程，其中，脂質代謝異常是一個關鍵因素[12]。

載脂蛋白是脂蛋白顆粒的重要組成部分，并且有越來越多的證據(jù)表明，各種載脂蛋白可以用于心血管疾病風險的預測[13]。載脂蛋白參與調節(jié)脂蛋白顆粒的合成和代謝的過程已逐漸確定。ApoB在肝臟中合成，并且主要存在于LDL中。每一個脂蛋白顆粒中含有一個ApoB分子，則ApoB的總值表示潛在的致動脈粥樣硬化脂蛋白的總數(shù)，正是這些顆粒中的ApoB使脂蛋白包埋在動脈壁中，導致動脈粥樣硬化形成。因此，過量的ApoB顆粒是致動脈粥樣硬化的主要誘因。ApoA1是與HDL相關的主要載脂蛋白，可引發(fā)“膽固醇逆向轉運”，被認為是HDL抗動脈粥樣硬化的主要機制[14]。在此過程中，多余的膽固醇和其他脂質被分解代謝。主要的靶點是血管壁中載有脂質的巨噬細胞，脂肪條紋是動脈粥樣硬化的預兆，最終可能發(fā)展為心肌梗死[15]。ApoA1還充當卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的輔助因子，可以從周圍細胞中“吸收”多余的膽固醇，然后將其以HDL顆粒的形式轉移回肝臟。大量證據(jù)支持HDL介導的膽固醇逆向轉運對人類心血管健康至關重要，此外，ApoA1還表現(xiàn)出抗炎和抗氧化作用[16]。因此，ApoB/ApoA1比值是血漿中動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化平衡的標志物。在幾項大規(guī)模研究中，ApoB/ApoA1比值與心肌梗死和其他心血管疾病的發(fā)生風險密切相關，ApoB/ApoA1比值已被證明是一個比脂質、脂蛋白和脂比更好的標志物，越來越多的證據(jù)表明，除了眾所周知的LDL和血漿TC/HDL比值可為心血管疾病的強烈預測因子外，ApoB/ApoA1比值可能也是急性冠脈綜合征的預測因子[17-18]。

CysC是一種非糖基化蛋白，分子量相對較低，約為13.3 kDa。CysC在人體的體液和組織細胞中無處不在，其生成速度非常穩(wěn)定，不受年齡、性別和膽紅素等因素的影響[19]。CysC的唯一代謝途徑是腎臟，并在近端小管中完全重吸收并完全分解代謝。因此，CysC被認為是評估腎功能損害的敏感指標[20]。最近的研究表明，CysC參與了心血管系統(tǒng)的許多病理生理過程[21]。流行病學研究表明，在預測心血管疾病的發(fā)病率和死亡率方面，CysC優(yōu)于肌酐或腎小球濾過率，尤其是在老年病人和未知慢性腎臟病的普通人群中[22]。

在生理條件下，CysC可通過抑制組織蛋白酶的活性來防止細胞被內源性和外源性蛋白酶分解。當血管壁受損時，增加的炎性介質可在血管壁中引起CysC和蛋白水解酶之間的平衡紊亂，從而破壞動脈血管完整性，最終導致動脈粥樣硬化[23]。同時，動脈完整性的破壞會引起血壓升高[24]，最終導致冠狀動脈病變[25]。CysC及其降解產(chǎn)物通過干擾參與炎癥過程的粒細胞的吞噬和趨化功能來誘導和加重動脈粥樣硬化[19]。Balta等[26]發(fā)現(xiàn)，CysC可以破壞血管內皮細胞，導致一氧化氮減少，進而導致血小板黏附和聚集，從而導致血栓形成和加重動脈粥樣硬化。此外，王群等[27]發(fā)現(xiàn)在CysC的保護作用下，血管平滑肌細胞凋亡的減少可促進由纖維帽形成引起的動脈粥樣硬化進展，這表明CysC與脂質代謝異常有關。因此，CysC可能通過影響炎癥反應、細胞外基質降解、血管壁重塑和脂質代謝而參與冠心病的發(fā)展。

膽紅素的抗動脈粥樣硬化特性可能與多種機制有關，膽紅素是體內的一種內源性氧化劑，膽紅素對LDL氧化具有抑制作用，防止其向氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)轉變，而ox-LDL才是真正導致冠心病發(fā)生發(fā)展的始作俑者，因此，膽紅素通過抗LDL脂質過氧化發(fā)揮防止動脈粥樣硬化的作用。此外，膽紅素還可抑制炎癥細胞在冠狀動脈的聚集和黏附，以及阻止ox-LDL發(fā)揮其免疫原性引起的補體系統(tǒng)活化，從而能夠減輕因補體活化而引起的炎性損傷，延緩動脈粥樣硬化的形成[28]。

本研究結果顯示，ApoB/ApoA1比值、CysC水平與Gensini評分呈正相關，TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini評分呈負相關，以Gensini評分對冠心病病人進行分組，隨著病人冠狀動脈病變嚴重程度增加，病人ApoB/ApoA1比值、CysC水平也逐漸升高，而TBIL、DBIL、IBIL水平逐漸降低，表明各指標與冠狀動脈病變嚴重程度有關，在一定程度上可用于冠狀動脈早期危險分層。

本研究還顯示，有飲酒史、糖尿病史及ApoB/ApoA1比值和CysC均為冠心病發(fā)生的獨立危險因素，DBIL、IBIL均為冠心病發(fā)生的保護因素。分析兩組間冠心病傳統(tǒng)危險因素在單因素、多因素分析中均無統(tǒng)計學意義的原因可能與目前對脂質代謝異常的健康宣教，病人注重健康的生活和飲食習慣，并可能與服用他汀類降脂藥物有關。吸煙史及高血壓病史間在單因素分析中有統(tǒng)計學意義，在多因素 Logistic 回歸分析中無統(tǒng)計學意義，可能與混雜因素有關，增加樣本量可減少該混雜因素，可能使兩者結果一致。通過繪制ROC曲線對比ApoB、ApoA1、ApoB/ApoA1比值的預測效能，結果發(fā)現(xiàn)ApoB/ApoA1的ROC曲線下面積均高于ApoB和ApoA1，表明與ApoB、ApoA1等單一臨床指標相比，ApoB/ApoA1比值對于冠心病的發(fā)生具有更好的預測價值；CysC及血清膽紅素的ROC曲線下面積也均高于ApoB和ApoA1，表明ApoB/ApoA1比值、CysC及血清膽紅素均具有較好的預測效能。提示ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素在冠心病的診斷中有重要作用，也提示臨床中對病人進行ApoB/ApoA1比值、CysC、血清膽紅素的檢測，可為判斷冠心病的冠狀動脈病變嚴重程度提供依據(jù)，對病人疾病診斷、治療及預后有一定指導意義。

綜上所述，ApoB/ApoA1比值和CysC為冠心病發(fā)生的獨立危險因素，DBIL、IBIL為冠心病發(fā)生的保護因素，可為判斷冠心病的冠狀動脈病變嚴重程度提供依據(jù)，作為常見的生物標志物可提高冠心病的預測價值，可指導臨床醫(yī)師提高對冠心病病人的早期診斷，及時進行個體化治療，降低不良預后發(fā)生率。